侯海生 王秋艷 陳少川

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染患者未能在早期獲得有效治療，進展為慢性乙型肝炎，出現(xiàn)肝纖維化、肝硬化，甚至合并食管靜脈曲張等多種并發(fā)癥，并最終導(dǎo)致肝癌，病情不可逆轉(zhuǎn)，嚴重威脅患者生命[1-2]。以往對于HBV感染患者，為判斷病情進展多采用肝組織活檢，其對患者帶來的創(chuàng)傷較大。近年來醫(yī)療技術(shù)的快速發(fā)展，無創(chuàng)、微創(chuàng)技術(shù)的出現(xiàn)，為肝炎、肝纖維化、肝硬化的及時、準確診斷提供了新的途徑[3-4]。本文分析了血清學(xué)指標與瞬時彈性成像技術(shù)在慢性乙型肝炎肝纖維化診斷，及肝硬化合并食管靜脈曲張預(yù)測中的應(yīng)用。

資料與方法

一、一般資料

納入2017年2月至2018年6月住院接受治療的142例慢性HBV感染患者為觀察對象。92例為男性，50例為女性；年齡24～74歲，平均(43.2±6.8)歲；體質(zhì)指數(shù)19.5～28.5 kg/m2，平均(24.8±2.5) kg/m2；病程2～18年，平均(4.7±2.2)年。所納患者符合倫理學(xué)研究原則。

二、納入與排除標準

(一)納入指標 根據(jù)臨床有關(guān)《乙型病毒性肝炎診斷標準》確診；檢查可見乙型肝炎表面抗原陽性；均同時采用血清學(xué)指標及瞬時彈性成像技術(shù)檢測。

(二)排除指標 納入本次研究前有抗肝纖維化治療史；屬于丙型、丁型、自身免疫型、脂肪肝、酒精肝等；合并HIV、血液疾病、心肺疾病、急性肝損傷、肝腹水、肝癌等；甲型肝炎、丙型肝炎等其他肝炎導(dǎo)致的肝硬化；處于懷孕或產(chǎn)后哺乳階段的婦女。

三、方法

(一)血清學(xué)指標 采用全自動生化儀、全自動血凝儀等儀器對患者進行常規(guī)的血清學(xué)指標檢測?；颊呔谌朐汉笪唇邮茏o肝治療前進行血清學(xué)指標檢查，囑患者前1天晚餐后勿再進食，早起空腹狀態(tài)下于肘靜脈采血5 mL，高速離心后取上清液待檢。

(二)胃鏡檢查 所有患者均接受電子胃鏡檢查，應(yīng)用儀器為日本公司所生產(chǎn)的Olympus GF150電子胃鏡，由同一位技術(shù)嫻熟、資歷深的醫(yī)生完成檢查。置入電子胃鏡后，主要觀察患者食管胃底的形態(tài)、部位、征象等，以判斷其是否存在靜脈曲張。根據(jù)臨床有關(guān)肝硬化食管靜脈曲張的診斷標準，對檢出患者的靜脈曲張程度進行分級，包括輕度、中度、重度肝硬化食管靜脈曲張。

(三)瞬時彈性成像技術(shù) 患者由專業(yè)性強、富有經(jīng)驗的同一醫(yī)生完成檢查，要求禁食>8 h才可檢查。檢測時注意探頭與皮膚的垂直，將感興趣區(qū)域置于無占位性病變、無大血管通過切面，嚴格參照FibroScan 502用戶操作手冊進行檢測，確認檢查模式無誤后叮囑患者屏氣，對患者肝臟硬度連續(xù)進行10次掃描測定，并要求操作成功不得少于6次，取其均值為最終檢測指標，即肝臟硬度值(LSM)[5]。

(四)病理學(xué)檢查 所有患者最終均實施肝組織活檢，于超聲引導(dǎo)下經(jīng)穿刺后，均由肝右葉取肝組織樣本并固定于甲醛溶液中，嚴格按步驟完成包埋、切片、染色流程，最后實施肝組織病理檢查。由經(jīng)驗豐富的高年資醫(yī)師按照Metavir 0～4期分期法，經(jīng)肝組織樣本對患者肝纖維化程度作出評估。

四、觀察指標

(一)血清學(xué)指標 包括：天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、直接膽紅素(TBil)、凝血酶原時間(PT)、白蛋白(Alb)、球蛋白(Glb)、血小板計數(shù)(PLT)等；并檢測血清肝纖維化四項：血清Ⅲ型膠原(PCⅢ)、血清Ⅳ型膠原(Ⅵ-C)、層黏連蛋白(LN)、透明質(zhì)酸(HA)。結(jié)合血清學(xué)指標及患者年齡，用公式計算出FIB-4指數(shù)，并計算天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶與血小板比值指數(shù)(APRI)[6]。

(二)肝纖維化肝炎程度分期 肝纖維化應(yīng)用Metavir分期法，0～1期表示肝纖維化不明顯，2～4期表示有明顯肝纖維化；肝部炎癥同樣采用0～4期分期法。

(三)肝硬化Child-Pugh分級 肝硬化病變嚴重程度分為Child-Pugh A級、B級、C級，分級越高，代表肝硬化病變越嚴重。

五、統(tǒng)計學(xué)指標

結(jié) 果

一、肝纖維化分期及肝硬化分級

(一)肝纖維化分期 根據(jù)肝組織活檢肝纖維化Metavir分期結(jié)果，142例納入患者中肝纖維化S0期17例(11.97%)，S1期35例(24.65%)，S2期41例(28.87%)，S3期28例(19.72%)，S4期21例(14.79%)。將S0與S1期52例患者作為無明顯肝纖維化組，將S2～S4期90例患者作為明顯肝纖維化組。

(二)肝硬化分級 結(jié)合各檢查指標，將納入患者進一步劃分為慢性乙型肝炎64例(45.07%)，乙型肝炎肝硬化78例(54.93%)。

二、不同肝纖維化分組的各檢查指標比較

兩組除PT、Alb指標無明顯差異(P>0.05)以外；明顯肝纖維化組與無明顯肝纖維化組患者的其他血清學(xué)指標及肝硬化指標差異有明顯統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。見表1。

三、不同肝硬化分組的各檢查指標比較

將納入患者根據(jù)肝硬化情況分為慢性乙型肝炎64例與乙型肝炎肝硬化78例。對比兩組間的血清學(xué)指數(shù)與彈性成像檢查情況。相較于慢性乙型肝炎組，乙型肝炎肝硬化組患者AST、ALT、PLT指標均有明顯降低，而血清肝纖維化四項指標、APRI指數(shù)、FIB-4指數(shù)、LSM均有明顯升高(均P<0.05)。見表2。

表1 不同肝纖維化分組的各檢查指標比較(±s)

注：*表示兩組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義P<0.05

表2 不同肝硬化分組的各檢查指標比較(±s)

注：*表示兩組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義P<0.05

四、不同肝硬化及合并癥分級的LSM值比較

乙型肝炎肝硬化者分為Child-Pugh A級、B級、C級三組，分別有22例、19例、37例；比較LSM值，顯示A級組低(7.8±4.2)，其次為B級組(18.6±6.5)，C級組更高(31.8±12.6)，三組間差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(F=44.951，P=0.001)。

根據(jù)胃鏡檢查結(jié)果分為無食管靜脈曲張與輕度、中度與重度組，分別有16例、21例、23例與18例；比較LSM值，無靜脈曲張組(5.5±2.4)，輕度組(8.1±3.7)、中度組(19.4±8.2)、重度組(36.5±14.7)間差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(F=48.055，P=0.001)。

五、ROC曲線下面積分析

(一)各指標對診斷肝纖維化的效能分析 以肝組織病理活檢結(jié)果作為金標準，繪制ROC曲線，觀察各指標對肝纖維化的效能評價。以斜率45°切點位置作為診斷界值，血清肝纖維化四項、FIB-4、APRI以及LSM值對肝纖維化S2～S4期患者有顯著靈敏度。見表3。

(二)各指標對預(yù)測肝硬化食管靜脈曲張程度的效能分析 ROC曲線分析，血清肝纖維化四項指標、FIB-4指數(shù)、APRI指數(shù)及LSM值對肝硬化食管靜脈曲張評估的AUC值在0.618～0.938之間，以APRI指數(shù)、LSM值對食管靜脈曲張的預(yù)測效能最高。見表4示。

表3 各指標對診斷肝纖維化的效能分析

表4 各指標對預(yù)測肝硬化食管靜脈曲張程度的效能分析

六、肝纖維化及食管靜脈曲張的多元Logistic回歸分析

進行多元線性回歸分析，因變量選擇肝纖維化程度，自變量選擇重要檢測指標。代入模型分析顯示，肝纖維化主要影響因素為HA、LSM指數(shù)。再將因變量選擇為乙型肝炎肝硬化食管靜脈曲張，自變量為其他檢測指標進行多元分析，發(fā)現(xiàn)食管靜脈曲張的主要影響因素為APRI指數(shù)、LSM值。見表5、6。

表5 肝纖維化影響因素的多元Logistic回歸分析

表6 食管靜脈曲張影響因素的多元Logistic回歸分析

討 論

本研究分析了142例慢性HBV感染及乙型肝炎肝硬化患者實施血清學(xué)指標、胃鏡、瞬間彈性成像以及肝組織活檢的臨床指標。按照肝纖維化分期程度進行分組，明顯肝纖維化組(S2～S4期)的血清學(xué)指標較無明顯肝纖維化組(S0～S1期)差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義，可見通過血清學(xué)指標檢測能對慢性HBV肝纖維化程度做出初步診斷。而明顯肝纖維化組LSM值顯著高于無明顯肝纖維化組，進一步提示瞬間彈性成像技術(shù)能對肝纖維化程度做出準確判斷，是前期檢查中必不可少的一項。

納入患者中，乙型肝炎肝硬化組患者AST、ALT、PLT指標均明顯降低，血清肝纖維化四項指標、APRI指數(shù)、FIB-4指數(shù)以及LSM值均明顯升高，提示血清學(xué)指標與肝臟硬度值對鑒別診斷肝炎、肝硬化也有較高的應(yīng)用價值。乙型肝炎肝硬化患中，Child-Pugh C級患者的LSM值最高，且合并中重度食管靜脈曲張患者LSM值高于非食管靜脈曲張肝硬化患者?？梢婋S著肝硬化患者病情進展惡化，出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，肝臟硬度也隨著增加，而通過無創(chuàng)、便捷的瞬時彈性成像檢測，能夠及時了解乙型肝炎肝硬化患者的病情進展及并發(fā)癥發(fā)生情況。

在各指標對肝纖維化及食管靜脈曲張診斷效能的分析中，LSM、HA及FIB-4指數(shù)、APRI指數(shù)對肝纖維化診斷的靈敏度最高，APRI指數(shù)、LSM值對食管靜脈曲張的預(yù)測效能最高。肝纖維化及肝硬化合并食管靜脈曲張的多元Logistic回歸分析中，顯示HA、APRI指數(shù)、LSM值是與肝纖維化分期、食管靜脈曲張程度呈顯著相關(guān)性。HA、APRI作為無創(chuàng)檢測指標，不僅對慢性乙型肝炎肝纖維化、肝硬化有良好的診斷價值，對預(yù)測肝硬化食管靜脈曲張的存在也有較好的作用。

綜上所述，相較于有創(chuàng)的肝組織活檢，血清學(xué)指標及瞬時彈性成像技術(shù)具有操作便捷、無創(chuàng)無痛、重復(fù)性強等優(yōu)點，對診斷慢性乙型肝炎肝纖維化及預(yù)測肝硬化食管靜脈曲張具有較高應(yīng)用價值。