焉正慶 張愛軍 高緒仲 付濤 熊雄

結直腸癌是一種常見的消化道腫瘤疾病，其轉移的主要靶器官是肝臟，發(fā)生率為50%～60%，并且大部分肝轉移患者無法進行根治性切除手術，轉移后患者預后較差，病死率較高[1]。對于無法行手術切除的肝轉移癌，經導管肝動脈化療栓塞(TACE)治療能提高局部用藥濃度，有效抑制腫瘤生長，改善疾病預后。為了探討TACE聯(lián)合SOX方案治療結直腸癌肝轉移的臨床療效及對腫瘤標志物的影響，本文選取到我院住院治療的86例結直腸癌肝轉移患者進行分組研究。

材料與方法

一、一般資料

本研究對象選取2015年1月至2016年1月到我院住院治療的86例結直腸癌肝轉移患者，所有患者均經過CT影像學和組織病理學檢查確診。納入標準：原發(fā)病灶被切除，且初發(fā)肝轉移；不適合外科手術切除；KPS評分>70分；肝功能分級Child-Pugh A級和B級；預計生存期>3個月；血常規(guī)及肝腎功能檢查無異常；無化療禁忌證；患者簽署知情同意書；經倫理委員會批準。排除標準：嚴重出血傾向或凝血功能障礙；其他惡性腫瘤；妊娠或哺乳期婦女；精神疾病無法配合者。根據隨機區(qū)組設計法，將患者分為觀察組和對照組(n=43)。其中觀察組男23例、女20例，年齡44～78歲，平均年齡(56.2±7.4)歲。對照組男22例、女21例，年齡45～79歲，平均年齡(57.1±8.2)歲。兩組一般資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

二、治療方法

對照組采用TACE治療，使用Seldinger技術進行股動脈穿刺，術前通過數(shù)字減影血管造影(DSA)確定腫瘤血管分布，將肝動脈導管和微導管插至肝轉移瘤的供血動脈，將化療藥物進行灌注化療?；熕幬镞x用奧沙利鉑100～150 mg/m2，表柔比星30～50 mg/m2，氟尿嘧啶500～ 1000 mg/m2，超液化碘油3～15 mL，制成懸液后推注，栓塞腫瘤供血動脈，根據具體情況調整碘化油用量。觀察組在對照組基礎上加用SOX方案治療，奧沙利鉑[齊魯制藥(海南)有限公司，國藥準字 H20093167]，130 mg/m2，靜脈滴注，1 d；替吉奧(齊魯制藥有限公司，國藥準字H20100151)，80 mg/m2，每天早晚餐后口服，連續(xù)服藥14 d，休息7 d，以21 d為1個周期，每2周重復1次。連續(xù)完成6個治療周期后進行療效評價。

表1 兩組基本資料的比較

三、觀察指標

(1) 近期療效：治療結束后，根據療效標準進行評價。(2) 生活狀態(tài)評分[2-3]：卡氏(KPS)評分總分為100分，分數(shù)越高，患者健康狀態(tài)越高，分數(shù)越低，患者健康狀態(tài)越差；若低于60分，患者對抗腫瘤的化療方案難以忍受。腫瘤患者生活質量評分(QOL)總分為60分，分值越高提示患者生活質量越高； 分數(shù)低于20分，表示患者生活質量極差，21～30分表示患者生活質量差，31～40分表示患者生活質量一般，41～50分表示患者生活質量較好，51～60分表示患者生活質量良好。(3) 肝功能：抽取清晨空腹靜脈血4 mL，以3 000 r/min離心15 min，分離獲得血清，分為兩份，置于-80℃保存待檢。丙氨酸轉氨酶(ALT)采用賴氏比色法檢測，天冬氨酸轉氨酶(AST)采用單試劑法檢測，白蛋白(Alb)采用比色法檢測，試劑盒均來自艾美捷科技有限公司，檢測設備為日立7180全自動生化分析儀。(4) 腫瘤標志物：血管內皮生長因子(VEGF)采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測，試劑盒來自上?？道噬锟萍加邢薰尽０┡呖乖?CEA)采用電化學發(fā)光法檢測，試劑盒來自德國羅氏公司，設備為羅氏E411型電化學發(fā)光免疫分析儀。細胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)采用化學發(fā)光定量法檢測，試劑盒來自廈門萬泰凱瑞生物技術有限公司。(5) 生存率：治療結束后，對患者進行為期2年的隨訪，記錄兩組患者1年、2年生存率。(6) 不良反應發(fā)生情況：治療過程中，密切觀察兩組患者不良反應發(fā)生情況，如惡心嘔吐、腹瀉、白細胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少、肝功能異常等。

四、療效評價

根據RECIST實體瘤評價療效[4]：完全緩解(CR)；病灶完全消失，淋巴結短軸直徑低于10 mm，無新發(fā)病灶；部分緩解(PR)：腫瘤負荷較基線水平減小超過30%；穩(wěn)定(SD)：既不符合PR，也不符合PD；進展(PD)：病灶最長直徑較基線水平增加超過20%?？陀^緩解率(ORR)=(CR+PR)%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)%。

五、統(tǒng)計學分析

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件進行分析和處理，生活狀態(tài)評分、肝功能、腫瘤標志物為計量資料，用t檢驗方法分析；近期療效、生存率及不良反應發(fā)生率為計數(shù)資料，用檢驗方法分析。當P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、兩組近期療效的比較

觀察組的ORR、DCR(69.8%、86.0%)顯著高于對照組(51.2%、72.1%)(P<0.05)。見表2。

二、兩組生活狀態(tài)評分的比較

治療前兩組KPS評分、QOL評分差異無統(tǒng)計學意義 (P>0.05)，治療前后兩組KPS評分、QOL評分均差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，觀察組KPS評分、QOL評分均顯著高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組生活狀態(tài)評分的比較

注：兩組治療前比較，*P<0.05；兩組治療前后比較，△P<0.05；兩組治療后比較，#P<0.05

三、兩組肝功能的比較

治療前兩組肝功能指標無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，治療前后兩組肝功能指標均有顯著性差異(P<0.05)，治療后3 d、7 d，觀察組ALT、AST顯著低于對照組，Alb顯著高于對照組(P<0.05)。結果見表4。

四、兩組血清腫瘤標志物的比較

治療前兩組血清腫瘤標志物無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，治療前后兩組血清腫瘤標志物均有顯著性差異(P<0.05)，治療后，觀察組VEGF、CEA、CYFRA21-1均顯著低于對照組(P<0.05)。結果見表5。

五、兩組生存情況的比較

觀察組患者1年、2年生存率為76.7%(33/43)、46.5%(20/43)，對照組1年、2年生存率為55.8%(24/43)、34.9%(15/43)(P<0.05)。

六、不良反應發(fā)生率的比較

兩組患者不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義 (P>0.05)。

表2 兩組近期療效的比較(n，%)

表4 兩組肝功能的比較(±s)

注：兩組治療前比較，*P<0.05；兩組治療前后比較，△P<0.05；兩組治療后比較，#P<0.05

表5 兩組血清腫瘤標志物的比較(±s)

注：兩組治療前比較，*P<0.05；兩組治療前后比較，△P<0.05；兩組治療后比較，#P<0.05

表6 兩組不良反應發(fā)生率的比較(±s)

討 論

結直腸腫瘤是常見的惡性腫瘤，主要轉移至肝臟，常伴有腹水、肝功能異常，對患者生存時間和質量有較大影響[5]。外科手術治療雖然可以直接切除轉移病灶，但對患者創(chuàng)傷大，且并不會明顯增加患者生存率、生存時間。對結直腸癌肝臟轉移，全身化療、TACE、放療是主要治療方法。

TACE是一種安全的微創(chuàng)治療方法，通過將化療藥物與肝動脈栓塞術的結合，可提高局部藥物濃度，同時使腫瘤細胞處于缺氧環(huán)境中，減弱腫瘤細胞對化療藥的抵抗性，增強療效；碘油混沉積于肝動脈血管內，可減少腫瘤血供，抑制相應區(qū)域淋巴結轉移癌細胞轉移[6]。SOX方案包括奧沙利鉑和替吉奧。奧沙利鉑是第三代鉑類化療藥，其作用機理主要是產生的烷化物形與DNA蛋白質形成復合物，抑制DNA的合成與復制，導致腫瘤細胞死亡；替吉奧由替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西三種成分組成，其中吉美嘧啶是一種強效二氫嘧啶脫氫酶(DPD)抑制劑，可使氟尿嘧啶降解失活，延長藥物暴露時間，提高替加氟的抗腫瘤作用；奧替拉西能減少氟尿嘧啶磷酸化引起的胃腸道毒性[7]。

本研究結果表明，觀察組的ORR、DCR(69.8%、86.0%)顯著高于對照組(51.2%、72.1%)(P<0.05)。觀察組患者1年、2年生存率(76.7%、46.5%)均顯著高于對照組(55.8%、34.9%)(P<0.05)，說明TACE 聯(lián)合SOX方案對結直腸癌肝轉移的療效顯著，不僅提高了腫瘤的壞死率，延長TACE的治療時間窗，還能減輕全身化療耐藥性，提高患者生存質量，延長生存期。因為通過局部導管栓塞，高濃度化療藥進入肝動脈，可直接殺滅腫瘤細胞，還可使管腔變窄，阻斷腫瘤血供，促進腫瘤細胞死亡，并且碘化油栓塞可保證高濃度化藥對腫瘤的持續(xù)作用。通過TACE直接損毀病灶，減輕腫瘤負荷，再聯(lián)合術后的SOX方案，有效殺滅殘余腫瘤細胞，增強化療效果。另外，本研究顯示，觀察組KPS評分、QOL評分均明顯高于對照組(P<0.05)。說明通過提高療效，有效抑制并消滅腫瘤細胞，再加上治療方法不良反應較小，可有效提高患者生存質量，延緩生存時間。另外，觀察組ALT、AST顯著低于對照組，Alb顯著高于對照組(P<0.05)，說明兩者聯(lián)合可減少對肝功能的損害，減輕患者肝區(qū)疼痛，提高患者耐受性，有利于延長生存時間。

VEGF是一種糖基化多肽性分泌因子，參與血管的形成，可增加血管通透性，導致細胞外基質沉積大量纖維蛋白，促進內皮細胞增殖，刺激血管生成[8]。CEA是一種酸性糖蛋白，主要來自上皮惡性腫瘤細胞，也是結直腸癌常用的腫瘤標志物。顏兵等[9]研究表明，CYFRA21-1在腸癌患者中具有較高的陽性率，對評估腫瘤細胞分化程度、腫瘤浸潤范圍有一定意義。本研究結果還表明，觀察組VEGF、CEA、CYFRA21-1均顯著低于對照組(P<0.05)，提示兩者聯(lián)合顯著降低血清腫瘤標志物，有效抑制結直腸癌向肝臟轉移，防止病灶進一步擴散。兩組患者不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。SOX方案服用方便，且不良反應小，患者耐受性更佳，更適合老年體弱患者。TACE聯(lián)合SOX方案不會明顯增加不良反應，安全可靠。