陳蘭蘭 張錦 韓文 薛順和

肝腎綜合征(HRS)為終末期肝病患者最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，是以腎功能損傷、血流動(dòng)力學(xué)改變和內(nèi)源性血管活性物質(zhì)明顯異常為特征的一種綜合征。臨床分為快速進(jìn)展型(Ⅰ型)和緩慢型(Ⅱ型)。部分肝硬化患者在血肌酐、尿素氮升高之前( 即臨床診斷為HRS之前)，就已經(jīng)存在腎小球?yàn)V過率(GFR)和腎血流量的下降，這就是亞臨床肝腎綜合征,此時(shí)常規(guī)腎功能檢查不能識(shí)別該病[1-2]。本研究回顧性分析延安大學(xué)附屬醫(yī)院2013年1月至2018年6月肝硬化合并肝腎綜合征、亞臨床肝腎綜合征的特點(diǎn)及危險(xiǎn)因素，提高對(duì)肝腎綜合征的認(rèn)識(shí)，有助于早期診治肝腎綜合征、改善預(yù)后。

資料與方法

一、研究對(duì)象

回顧性分析2013年1月至2018年6月于延安大學(xué)附屬醫(yī)院住院治療且資料完整的的肝硬化患者2 102例。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均經(jīng)實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)或病理檢查確診為肝硬化。疾病診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)制定的《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[3]、《酒精性肝病防治指南(2018版)》[4]、《丙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[5]、《非酒精性肝病防治指南(2018年更新版)》[6]，自身免疫性肝病診斷符合《膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識(shí)2013年》[7]，HRS診斷符合2015年國(guó)際腹水俱樂部(ICA)指導(dǎo)意見[8]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并原發(fā)腎損害、繼發(fā)性腎損害(心衰、糖尿病、高血壓等)及其他器質(zhì)性腎臟疾??；(2)合并慢性呼吸衰竭、甲亢、結(jié)核、風(fēng)濕免疫性疾病等全身慢性或代謝性疾??；(3)妊娠、哺乳期婦女，兒童，合并原發(fā)性或繼發(fā)性腫瘤患者。

二、研究方法

(1)收集患者一般資料：性別、年齡、病因、吸煙、飲酒、生活行為習(xí)慣。(2)血常規(guī)：Hb 、WBC 、PLT、RBC等；生化指標(biāo)：血K、血Na、血CL、血Ca、Cys-C 、Urea、β2-MG、CRE 、UA、TP、Alb 、PA、 ALT、AST、ALP、γ-GGT、CHE、TBil、DBil、IBil 、TBA ；凝血功能：PT 、PT-%、INR 、APTT 、FIB 、TT、FDP、D二聚體。(3)并發(fā)癥：上消化道出血、自發(fā)性腹膜炎、電解質(zhì)紊亂、肝性腦病、胸腔積液、腹腔積液、門脈靜脈血栓、器官或系統(tǒng)感染。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、一般資料分析

三組間兩兩比較Child評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),HRS組以Child-C級(jí)為主(54%)，亞HRS組以Child-B級(jí)為主(44.2%)，肝硬化組以Child-A級(jí)為主(78.9%)。三組間病因構(gòu)成、吸煙、飲酒差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。HRS組男性比例(74%)顯著高于亞臨床HRS組(65.7%)、肝硬化組(69.5%)。HRS與肝硬化組、亞臨床HRS與肝硬化組間年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而HRS與亞臨床肝腎綜合征組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。提示男性、年齡大、Child評(píng)分高的患者易合并HRS，見表1。

二、實(shí)驗(yàn)室結(jié)果比較

三組間兩兩比較NEU、RBC、Urea、Cys-C、β2-MG、Alb、PT、FDP、D二聚體之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，ALT差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)。HRS組與亞臨床肝腎綜合征組間Hb、PLT、血Na、血CL、血Ca、TP、PA、AST、GGT、CHE、TBil、DBil、TBA、PT-%、INR、APTT差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，而HRS組與肝硬化組、亞臨床肝腎綜合征組與肝硬化組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。

HRS組與亞臨床肝腎綜合征組、亞臨床肝腎綜合征組與肝硬化組間WBC、血K差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，而HRS組與肝硬化組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

HRS組與亞臨床肝腎綜合征組、HRS組與肝硬化組間ALP、FIB、TT差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而亞臨床肝腎綜合征組與肝硬化組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 一般資料分析比較

HRS與亞臨床肝腎綜合征組、HRS與肝硬化組間Cr、UA差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而亞臨床肝腎綜合征與肝硬化組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

三、臨床并發(fā)癥分析

單因素分析肝腎綜合征的發(fā)生與上消化道出血、肝性腦病、食管胃底靜脈曲張、自發(fā)性腹膜炎、胸腔積液、腹腔積液、電解質(zhì)紊亂有關(guān)(均P<0.05)，見表3。

四、HRS組的多因素相關(guān)分析

將HRS組患者的NEU、RBC、Urea、Cys-C、β2-MG、Cr、Alb、PT、FDP、D二聚體、Child評(píng)分、上消化道出血、肝性腦病、食管胃底靜脈曲張、門靜脈血栓形成、自發(fā)性腹膜炎、胸腔積液、腹腔積液、電解質(zhì)紊亂、感染進(jìn)行非條件Logistic回歸模型分析，結(jié)果顯示，Urea、Cys-C、β2-MG、Cr、上消化道出血、肝性腦病、自發(fā)性腹膜炎、電解質(zhì)紊亂是肝腎綜合征形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表4。

表2 實(shí)驗(yàn)室結(jié)果比較

五、Cys-C、β2-MG在HRS組、亞臨床HRS組的受試者ROC曲線

分別對(duì)HRS組、亞臨床肝腎綜合征組Cys-C、β2-MG、Cr、Urea作ROC曲線，結(jié)果示，HRS組ROC曲線下面積：Cys-C、Cr、β2-MG聯(lián)合檢測(cè)(0.941)、Cys-C聯(lián)合β2-MG(0.935)、Cr(0.932)、Cys-C(0.763)、β2-MG(0.732)、Urea(0.7)。

亞臨床HRS組ROC曲線下面積：Cys-C聯(lián)合β2-MG(0.759)、Cys-C(0.725)、β2-MG(0.724)、Urea(0.577)、Cr(0.485)。提示結(jié)果說明Cys-C聯(lián)合β2-MG對(duì)HRS、亞臨床肝腎綜合征的診斷價(jià)值更高，更有利于發(fā)現(xiàn)肝硬化早期腎損害患者。

表3 臨床并發(fā)癥分析比較

表4 HRS組危險(xiǎn)因素非條件Logistic回歸

討 論

本研究發(fā)現(xiàn)HRS患者NEU、PT、FDP、D二聚體水平升高，RBC、Alb水平降低。多因素分析顯示，Urea、Cys-C、β2-MG、Cr、上消化道出血、肝性腦病、自發(fā)性腹膜炎、電解質(zhì)紊亂是HRS形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。肝硬化患者NEU升高可能與肝臟本身炎性病變、代謝物質(zhì)蓄積有關(guān)，合并感染時(shí)NEU進(jìn)一步升高。肝硬化患者肝臟合成凝血因子減少導(dǎo)致凝血時(shí)間進(jìn)行性延長(zhǎng)。本研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者FDP、D二聚體水平升高，以往研究認(rèn)為肝硬化患者凝血因子合成減少，因此血液處于低凝狀態(tài)，而目前觀點(diǎn)認(rèn)為肝硬化患者的血液為低水平的高凝狀態(tài)，提示HRS患者發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)較高[9]。肝硬化患者肝臟合成功能減退、營(yíng)養(yǎng)吸收不良，導(dǎo)致Alb合成減少，RBC降低與脾功能亢進(jìn)、消化道出血有關(guān)。

此次研究發(fā)現(xiàn)，亞臨床肝腎綜合癥組Cys-C、β2-MG水平升高早于Cr，Cys-C、β2-MG診斷亞臨床肝腎綜合征的ROC曲線下面積分別為0.725、0.724，顯著高于Urea 0.577、CRE 0.485，二者聯(lián)合檢測(cè)曲線下面積0.759，提示Cys-C、β2-MG可作為亞臨床肝腎綜合征早期腎功能檢測(cè)指標(biāo)，與紀(jì)桂賢等[10]研究一致。在HRS組，Cys-C、β2-MG診斷HRS的ROC曲線下面積分別為0.763、0.732，低于Cr 0.932，但二者聯(lián)合曲線下面積為0.935，與Cr無明顯差異。Cys-C、β2-MG聯(lián)合Cr三者聯(lián)合檢測(cè)效能最高，曲線下面積0.941，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[11]，但考慮到目前HRS診斷標(biāo)準(zhǔn)存在爭(zhēng)議，診斷標(biāo)準(zhǔn)不斷降低[12]，而此次HRS患者的選取仍以Cr為標(biāo)準(zhǔn)，因此結(jié)果可能存在一定的誤差，有待于進(jìn)一步研究。此外，Ayse 等[13]研究證實(shí)，在評(píng)估患者腎小球?yàn)V過率(GFR)及腎血漿流量(RPF)方面，Cys-C、β2-MG均優(yōu)于Cr，提示Cys-C、β2-MG 可用于評(píng)估肝硬化患者合并HRS的風(fēng)險(xiǎn)。De Souza等[14]研究證實(shí)，Cys-C是比Cr更好的反映腎小球?yàn)V過標(biāo)志物，且不受肝硬化程度的影響。值得注意的是，雖然Cys-C在評(píng)估肝硬化患者GFR、HRS風(fēng)險(xiǎn)方面優(yōu)于Cr，但其并不能有效區(qū)分HRS與急性腎小管壞死(ATN)，一些新型的腎損傷標(biāo)記物如：中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)、腎損傷分子-1(KIM-1)、IL-18、肝型脂肪酸結(jié)合蛋白(L-FABP)有助于鑒別功能性腎損傷和結(jié)構(gòu)性腎損傷[15]。但目前這些新型腎損傷標(biāo)記物并未被廣泛應(yīng)用于臨床。

綜上，血清Cys-C、β2-MG可用于肝腎綜合征的早期診斷，診斷效能不亞于Cr，且能靈敏反映肝硬化早期腎小球?yàn)V過率的變化，有利于早期發(fā)現(xiàn)肝硬化腎損傷患者，從而早期診治，改善預(yù)后。