朱春霧 王海南 張亞蕾 袁繼麗 薛冬英 張琴 劉成海

隨著各種新藥的不斷出現(xiàn)和廣泛應(yīng)用，藥物性肝損傷(drug-induced liver injury, DILI)的發(fā)病率呈現(xiàn)逐漸上升的趨勢(shì)[1]。在我國(guó)，導(dǎo)致肝損傷的主要有中藥、抗結(jié)核藥、抗生素類、NSAID、抗甲狀腺藥物、抗腫瘤藥等，其中以中藥居多，涉及到1000多種中草藥[2, 3]。中草藥相關(guān)肝損傷(herb-induced liver injury, HILI)占DILI的4.8%～32.6%[4，5]。本研究通過(guò)回顧性研究分析140例HILI患者的臨床特征及預(yù)后，以期為HILI的診斷、治療和預(yù)防提供參考依據(jù)。

資料和方法

一、研究對(duì)象

2012年1月至2016年12月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院DILI患者453例，其中140例為應(yīng)用中藥導(dǎo)致，診斷為HILI。

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照2015年《藥物性肝損傷診治指南》[1]推薦的DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)：肝功能異常前有可疑藥物應(yīng)用史；排除其他肝損傷原因，如病毒、酒精、免疫、代謝等。HILI的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：診斷為DILI，并且發(fā)病前僅有中藥應(yīng)用史。

因果關(guān)系評(píng)分(roussel uclaf causality assessment method, RUCAM)>8分，非?？赡埽?～8分，很可能；3～5分，可能；1～2分，不像；≤0，無(wú)關(guān)。

臨床分型標(biāo)準(zhǔn)參考國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會(huì)(CIOMS)建立、修訂的判斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，①肝細(xì)胞損傷型：ALT≥3×正常值上限(upper limit of normal, ULN)，且R≥5；②膽汁淤積型：ALP≥2×ULN，且R≤2；③混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且2

預(yù)后標(biāo)準(zhǔn)，①好轉(zhuǎn)：臨床癥狀、體征完全消失或明顯改善，肝功能指標(biāo)較前下降，并低于正常上限的2倍一下；②無(wú)效：癥狀體征沒(méi)有改善，肝功能指標(biāo)改善不明顯或病情加重，其中自動(dòng)出院視為無(wú)效；③死亡：住院期間死亡。

三、研究方法

采用回顧性的調(diào)查研究方法，收集患者基本情況、基礎(chǔ)疾病、可疑藥物用藥史、過(guò)敏史、飲酒史、癥狀體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、肝組織病理、治療、轉(zhuǎn)歸等資料。所有診斷為HILI的患者均進(jìn)行RUCAM評(píng)分。

四、統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以M(P25，P75)表示，組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般情況

140例HILT患者中，男性46例，女性94例。年齡范圍10～82歲，其中以40～69歲居多。有過(guò)敏史20例，飲酒史7例。

二、可疑藥物

140例HILI患者中服用中藥湯劑的有82例，其中中藥成分明確的有5例。服用中成藥25例，涉及到40種中成藥，其中雷公藤顆粒、血脂康膠囊各1例，藥物說(shuō)明書(shū)中已注明具有肝毒性；仙靈骨葆膠囊4例，精烏膠囊、骨康膠囊各2例，復(fù)方青黛膠囊、首烏片、荷丹片各1例，精烏膠囊聯(lián)合活力蘇口服液及血塞通與養(yǎng)血清腦顆粒、左歸丸合用者各1例，這些藥物曾有肝毒性報(bào)道但未在說(shuō)明書(shū)中注明；消癭合劑、活力蘇口服液、潤(rùn)燥止癢膠囊、夏枯草口服液、癃閉舒膠囊、強(qiáng)力天麻膠囊、小柴胡顆粒、新癀片、丹芩消郁合劑、骨力膠囊、白癜風(fēng)膠囊、積雪苷片、百樂(lè)眠膠囊、雙黃連口服液、生精膠囊、銀屑靈膏、脈血康膠囊、血脈通膠囊等藥物均無(wú)肝毒性相關(guān)報(bào)道。服用單一中成藥的有38例，服用2種中成藥的有9例，服用3種及以上的有2例。導(dǎo)致HILI的中草藥及中成藥藥物組成中，含何首烏26例、雷公藤2例、土三七1例、黃藥子1例、延胡索1例、川楝子1例、補(bǔ)骨脂1例。

三、臨床癥狀

臨床癥狀主要有乏力96例，納差89例，黃疸66例，惡心36例，以及腹脹、嘔吐、口干、口苦、皮疹、皮膚瘙癢、腰酸等。

四、不同分型臨床特征

肝細(xì)胞損傷型110例、膽汁淤積型4例、混合型26例。不同臨床分型的HILI，臨床特征見(jiàn)表1。

五、RUCAM評(píng)分

RUCAM量表評(píng)分為：2.86%是非?？赡芟嚓P(guān)，70.71%是很可能相關(guān)，26.43%可能相關(guān)。不同臨床分型HILI病例RUCAM評(píng)分情況差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。肝細(xì)胞損傷型RUCAM評(píng)分以很可能為主，膽汁淤積型和混合型以可能居多。

六、治療與轉(zhuǎn)歸

發(fā)現(xiàn)肝功能異常后立即停藥，并予保肝降酶退黃等治療，多烯磷脂酰膽堿治療116例、復(fù)方甘草酸苷治療115例、還原型谷胱甘肽治療112例。140例HILI患者治療后均好轉(zhuǎn)。

表1 各型肝損傷患者臨床特征比較[M(P25,P75)]

討 論

本研究發(fā)現(xiàn)，HILI患者以女性居多，可見(jiàn)于各年齡段，但主要分布在40～69歲。主要服用的是中藥湯劑，但其中僅有少數(shù)成分明確。涉及到的中成藥有40種，雷公藤顆粒、血脂康膠囊在說(shuō)明書(shū)中已注明有肝毒性，仙靈骨葆膠囊、精烏膠囊、復(fù)方青黛膠囊、首烏片、荷丹片及血塞通有文獻(xiàn)報(bào)道具有肝毒性。臨床常見(jiàn)癥狀有乏力、納差、黃疸、惡心、腹脹等，臨床分型以肝細(xì)胞損傷型為主。不同分型的HILI之間ALT、AST、ALP峰值具有顯著差異。根據(jù)RUCAM評(píng)分，僅有2.86%為非?？赡芟嚓P(guān)，70.71%是很可能相關(guān)。

隨著對(duì)DILI研究的不斷深入，關(guān)于HILI的報(bào)道逐漸增多，并且涉及到的品種數(shù)目也在增多。HILI的影響因素各異，其中有些藥物自身具有毒性，如《神農(nóng)本草經(jīng)》中將藥物分為上、中、下三品，其中“中藥一百二十種，無(wú)毒、有毒，斟酌其宜”、“下藥一百二十五種，多毒，不可久服”。中藥配伍得當(dāng)，有毒藥物也可以用于治療疾病，如若不合理應(yīng)用則會(huì)造成肝損傷，出現(xiàn)黃疸、積聚、脅痛等病癥。辨證論治是中醫(yī)的一大特點(diǎn)，講究對(duì)癥用藥。在收集的病例中，某些患者連續(xù)服用同一個(gè)處方數(shù)月，這些藥物在體內(nèi)長(zhǎng)期蓄積，加之個(gè)體的代謝存在差異，可能會(huì)引起肝臟損傷。因此中醫(yī)辨證治療還應(yīng)適時(shí)評(píng)估療效，遵循“中病即止”及“衰其大半而減”的原則。此外中草藥還存在以偽品代替正品、加工炮制不當(dāng)、農(nóng)藥等有害物質(zhì)污染問(wèn)題，這些都會(huì)增加中草藥對(duì)機(jī)體的損害[13]。

臨床中患者對(duì)服用藥物的具體情況并不能全面了解，本研究中，部分患者只能說(shuō)清服用的是中草藥還是中成藥，對(duì)草藥的組成及中成藥的名稱則無(wú)法詳述，臨床醫(yī)師往往有“不是西藥就是中藥”的觀念，會(huì)將這一類均劃到中藥的范疇。而在很多藥物中存在添加化學(xué)成分的情況，在不清楚藥品名稱的情況下，會(huì)劃歸到中藥。目前許多臨床報(bào)道都是用西藥的某一類藥物與中藥整體進(jìn)行比較，并沒(méi)有將中藥按功效或者藥理進(jìn)行細(xì)分，這也是HILI在DILI中比例較高的原因之一。

本研究中，中藥引起的肝損傷一般預(yù)后良好。在應(yīng)用中藥時(shí)，應(yīng)積極觀察不良反應(yīng)，同時(shí)避免因不合理使用引起的肝損傷；對(duì)已知有肝毒性的中藥如何首烏、土三七等，更需謹(jǐn)慎對(duì)待。此外，一些中藥毒性有累積效應(yīng)，在使用過(guò)程中，也應(yīng)控制劑量，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，防范于未然。