張稚淳，賈夢冉，丁皓，范秋月，田劭丹

0 引言

多原發(fā)腫瘤（multiple primary malignant neoplasms, MPMN）是指同一患者同時(shí)或先后發(fā)生兩種或兩種以上原發(fā)性惡性腫瘤，可發(fā)生在同一器官或同一系統(tǒng)的不同部位，也可發(fā)生在不同器官或不同系統(tǒng)。MPMN易被診斷為惡性腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，造成誤診誤治，目前MPMN的治療尚缺乏指南和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，本研究對北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院近10年收治的120例MPMN患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分層分析，以期為臨床提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，提高M(jìn)PMN的臨床診療水平，具體情況如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

本研究參照1932年由Warren[1]提出、Gates修改的標(biāo)準(zhǔn)及2004年WHO工作組重新修訂的國際標(biāo)準(zhǔn)，制訂MPMN的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）各種腫瘤分別經(jīng)病理學(xué)確診為惡性；（2）解剖學(xué)上各個(gè)腫瘤必須獨(dú)立存在；（3）嚴(yán)格排除轉(zhuǎn)移癌和復(fù)發(fā)癌。同時(shí)性多原發(fā)腫瘤是指兩個(gè)腫瘤診斷間隔時(shí)間在6月內(nèi)，異時(shí)性多原發(fā)腫瘤間隔時(shí)間需大于6月。

1.2 研究方法

回顧性分析120例MPMN患者的性別、發(fā)病年齡（發(fā)病年齡以第一原發(fā)腫瘤確診時(shí)間計(jì)算）、腫瘤分布、不同腫瘤發(fā)生的間隔時(shí)間、腫瘤治療方式、既往史（吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病及腫瘤家族史）、最后一次就診時(shí)的中醫(yī)證候。同時(shí)對120例MPMN患者中的33例實(shí)體瘤合并血液惡性腫瘤患者進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 病例資料

120例MPMN患者中雙原發(fā)惡性腫瘤116例（96.7%），三原發(fā)惡性腫瘤2例（1.67%），四原發(fā)惡性腫瘤1例（0.83%），五原發(fā)惡性腫瘤1例（0.83%）。120例MPMN患者中男62例、女58例，男女比例為1.069 ：1，首發(fā)惡性腫瘤發(fā)病年齡最小者26歲，最大者89歲，中位年齡58歲；第二原發(fā)惡性腫瘤發(fā)病年齡最小者45歲，最大者89歲，中位年齡65歲；第三原發(fā)惡性腫瘤發(fā)病年齡最小者71歲，最大者73歲，中位年齡72歲；第四原發(fā)惡性腫瘤發(fā)病年齡55歲；第五原發(fā)惡性腫瘤發(fā)病年齡53歲。

2.2 發(fā)病間隔

120例MPMN患者中，同時(shí)性MPMN 25例，占20.8%，首發(fā)惡性腫瘤與第二原發(fā)惡性腫瘤間隔時(shí)間范圍0～4月，中位間隔時(shí)間1月；異時(shí)性MPMN 95例，占79.2%，首發(fā)惡性腫瘤與第二原發(fā)惡性腫瘤間隔時(shí)間范圍6～444月，中位間隔時(shí)間32月，第二原發(fā)惡性腫瘤與第三原發(fā)惡性腫瘤間隔時(shí)間范圍5～32月，中位間隔時(shí)間16月，第三原發(fā)惡性腫瘤與第四原發(fā)惡性腫瘤間隔時(shí)間范圍14～71月，第四原發(fā)惡性腫瘤與第五原發(fā)惡性腫瘤間隔時(shí)間25月。兩腫瘤發(fā)病的間隔時(shí)間＜3年者占51.6%（62/120），3～5年內(nèi)者占10.8%（13/120），＞5年者占37.5%（45/120）。

2.3 部位分布

120例MPMN患者總共有247個(gè)腫瘤灶，第一原發(fā)腫瘤和第二原發(fā)腫瘤的腫瘤分布，見表1。

表1 120例MPMN患者腫瘤分布情況Table1 Tumor distribution of 120 patients with multiple primary malignant neoplasms

2.4 治療方式及生存期

120例MPMN患者確診后，接受手術(shù)切除治療136次，其中根治性手術(shù)41次，姑息性手術(shù)治療95次。第一原發(fā)腫瘤和第二原發(fā)腫瘤的主要治療方式見表2。120例MPMN患者以首發(fā)惡性腫瘤發(fā)病開始計(jì)算的3年和5年生存率分別為48.3%和37.5%。1例長期生存，間隔時(shí)間長達(dá)444月。

表2 120例MPMN患者的主要治療方式Table2 Main treatment of 120 patients with multiple primary malignant neoplasms

2.5 病因研究

MPMN的發(fā)病與腫瘤患者的生活習(xí)慣、既往病史、家族史等有密切的關(guān)系，120例MPMN相關(guān)病因的具體情況，見表3。

表3 120例MPMN的相關(guān)病因Table3 Etiology of 120 cases of multiple primary malignant neoplasms

2.6 中醫(yī)體質(zhì)

2009年4月中華醫(yī)學(xué)會頒布了我國第1部《中醫(yī)體質(zhì)分類與判定》標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)將體質(zhì)分為平和質(zhì)、氣虛質(zhì)、陽虛質(zhì)、陰虛質(zhì)、痰濕質(zhì)、濕熱質(zhì)、血瘀質(zhì)、氣郁質(zhì)、特稟質(zhì)9個(gè)類型，以此標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)，對120例MPMN患者最后一次就診時(shí)的中醫(yī)證候、證型及舌苔脈象辨證分析，見表4。

2.7 33例實(shí)體瘤合并血液惡性腫瘤的研究

120例MPMN患者中有33例為實(shí)體瘤合并血液惡性腫瘤，其中實(shí)體瘤繼發(fā)血液惡性腫瘤30例，血液惡性腫瘤繼發(fā)實(shí)體瘤3例。男17例、女16例，男女比例基本一致。首發(fā)惡性腫瘤發(fā)病年齡范圍33～78歲，中位年齡56歲，第二原發(fā)腫瘤發(fā)病年齡范圍38～81歲，中位年齡67歲。發(fā)病間隔時(shí)間范圍0～444月，中位間隔時(shí)間40月。30例首發(fā)實(shí)體瘤的實(shí)體腫瘤分布情況，見表5，30例首發(fā)實(shí)體瘤繼發(fā)的血液惡性腫瘤的分布情況，見表6，首發(fā)實(shí)體瘤的治療方式，見表7。

表4 120例患者的體質(zhì)屬性Table4 Physical properties of 120 cases of multiple primary malignant neoplasms

表5 30例首發(fā)實(shí)體瘤繼發(fā)血液惡性腫瘤的首發(fā)實(shí)體瘤分布情況Table5 Tumor distribution of primary solid tumors

表6 30例首發(fā)實(shí)體瘤繼發(fā)的血液惡性腫瘤的分布情況Table6 Distribution of 30 cases of primary solid tumors combined with hematological malignancies

表7 首發(fā)實(shí)體瘤的治療方式Table7 Treatment of the first solid tumor

3 討論

3.1 一般情況

隨著醫(yī)學(xué)診療技術(shù)以及分子靶向治療的進(jìn)展和應(yīng)用，腫瘤患者的生存期明顯延長，進(jìn)而可能增加發(fā)生第二原發(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。腫瘤患者往往具有易感體質(zhì)，其發(fā)生新腫瘤的概率比健康者高6～12倍[2]。不同地區(qū)MPMN發(fā)病率的報(bào)道不一，69個(gè)歐洲癌癥登記處的2 919 023例惡性癌癥中共發(fā)現(xiàn)183 683例多原發(fā)腫瘤，總體比例為6.3%，范圍從0.4%（意大利）至12.9%（冰島）[3]，國內(nèi)報(bào)道發(fā)病率為0.99%[4]。美國癌癥研究所報(bào)，MPMN發(fā)病的男女比例為1.18 ：1[3]，本研究中男女比例為1.069 ：1。MPMN患者性別的差異可能與地域環(huán)境、醫(yī)院收治相關(guān)病種有關(guān)，MPMN的發(fā)病年齡中位數(shù)為59歲（29～80歲）[5]，本研究首發(fā)惡性腫瘤發(fā)病年齡中位數(shù)58歲（26～89歲），第二原發(fā)惡性腫瘤發(fā)病年齡中位數(shù)65歲（45～89歲），顯示本組研究發(fā)病年齡較大。

3.2 發(fā)病部位及時(shí)間間隔

MPMN的好發(fā)部位主要和不同國家或地區(qū)的腫瘤發(fā)病情況及患者生活環(huán)境有關(guān)，日本以消化、呼吸系統(tǒng)居多，我國則以消化、乳腺、生殖系統(tǒng)等多見[6]。耿振英等[7]對106例多原發(fā)癌進(jìn)行臨床回顧性研究，發(fā)現(xiàn)發(fā)生率最高的當(dāng)屬消化系統(tǒng)腫瘤，其次依次為泌尿系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)。朱莉菲等[8]對65例多原發(fā)癌進(jìn)行臨床回顧性研究，發(fā)現(xiàn)首發(fā)癌和重復(fù)癌均以消化系統(tǒng)腫瘤最常見，其次是乳腺癌、泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤及頭頸部腫瘤。本研究亦顯示消化系統(tǒng)中多原發(fā)腫瘤發(fā)生最多，其次為泌尿生殖系統(tǒng)、血液系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)，本研究中血液系統(tǒng)腫瘤較多，可能與醫(yī)院收治的病種有關(guān)。

MPMN以雙原發(fā)腫瘤為主，三原發(fā)腫瘤少見，四及以上原發(fā)腫瘤罕見[9]。四及以上原發(fā)腫瘤僅見于個(gè)案報(bào)道，有文獻(xiàn)報(bào)道了一名男性患者在67～73歲之間出現(xiàn)了9個(gè)原發(fā)性惡性病變（3個(gè)位于食管、2個(gè)在胃、2個(gè)在結(jié)腸直腸、1個(gè)在前列腺、1個(gè)在耳外管）的極為罕見的MPMN成功治療的案例[10]，本研究雙原發(fā)惡性腫瘤116例，三原發(fā)惡性腫瘤2例，四原發(fā)惡性腫瘤1例，五原發(fā)惡性腫瘤1例，由于綜合治療水平的提高，四原發(fā)腫瘤及以上的MPMN發(fā)病率有增多傾向，幾種腫瘤發(fā)病時(shí)間間隔逐漸縮短。文獻(xiàn)報(bào)道第二種腫瘤最常發(fā)生在最初腫瘤后5～10年[11]。本研究顯示：首發(fā)惡性腫瘤與第二原發(fā)惡性腫瘤間隔時(shí)間范圍6～444月，中位間隔時(shí)間32月。因此，臨床工作者應(yīng)對腫瘤患者5～10年內(nèi)出現(xiàn)的新病灶高度警惕，切忌簡單認(rèn)為是復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移癌而延誤患者最佳治療時(shí)機(jī)。

3.3 發(fā)病原因

腫瘤形成是一個(gè)多因素、多步驟、多基因的過程。其形成主要與以下因素有關(guān)：（1）遺傳因素：腫瘤有家族聚集傾向，有腫瘤家族史者更容易患腫瘤，癌基因的分子遺傳學(xué)研究為此提供了證據(jù)，在某些情況下，多原發(fā)腫瘤的類型是高度特異的，這表明它們是遺傳起源的，它們也被稱作綜合征。如林奇綜合征（Lynch syndrome）是由DNA錯(cuò)配修復(fù)基因突變引起的常染色體顯性遺傳性疾病[12]，林奇綜合征的關(guān)鍵特征是加速致癌作用，一個(gè)微小的結(jié)腸腺瘤可以在2～3年的時(shí)間形成結(jié)腸癌，而散發(fā)性結(jié)腸癌需要6～10年[13]。林奇綜合征的患者一生中患結(jié)直腸癌的可能性約為50%～80%[14]，54%～61%的患者會發(fā)生第二種原發(fā)腫瘤，15%～23%的患者會發(fā)生三種或更多的原發(fā)腫瘤[15]。目前公認(rèn)最準(zhǔn)確最可靠的診斷林奇綜合征的方法是錯(cuò)配修復(fù)（mismatch repair, MMR）基因檢測，起主要作用的MMR基因共有4個(gè)，分別是MLH1、MSH2、MSH6、PMS2。林奇綜合征相關(guān)的初步篩查性檢測包括MSI檢測、免疫組織化學(xué)檢測以及BRAF基因突變檢測。依據(jù)2004年修訂的貝斯特指南[16]，本研究中有11例患者符合林奇綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)。（2）基因因素：5%～10%的腫瘤出現(xiàn)在先天性腫瘤易患人群[17]，多原發(fā)腫瘤的發(fā)生與原癌基因擴(kuò)增、抑癌基因突變、錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷有關(guān)，有研究報(bào)道p53、Cyclin D1、Ki67蛋白高表達(dá)與雙原發(fā)癌中的第二原發(fā)腫瘤的惡性生物學(xué)行為密切相關(guān)[18]，miR-34a和miR-34b/c的失活可能引起多種腫瘤，如結(jié)直腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌尿路上皮癌、腎癌和軟組織的惡性腫瘤[19]。Park等[20]認(rèn)為，rs578776和rs11249433變異是多原發(fā)惡性腫瘤的危險(xiǎn)因素。Siolek等[21]發(fā)現(xiàn)CHEK2基因突變與甲狀腺癌和乳腺多原發(fā)惡性腫瘤的發(fā)生相關(guān)，此外，還有很多分子標(biāo)志物、突變基因在不同腫瘤中被發(fā)現(xiàn)，如p16、p21、p53、BRCA1、BRCA2、ALDH2、PLCE1、rs2274223、HER2、Bcl-2、bax、mdm2、MUC1、Rho家族和NF-κB p65等，由于某個(gè)或某幾個(gè)基因的突變，引起多個(gè)因子發(fā)生變化，構(gòu)成通路，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。（3）免疫因素：機(jī)體的免疫功能低下時(shí)，機(jī)體對腫瘤細(xì)胞的免疫監(jiān)視功能減弱，使腫瘤的易感性增加，可以誘發(fā)第二腫瘤。有研究指出，第一原發(fā)腫瘤和第二原發(fā)腫瘤后的CD4水平?jīng)]有明顯變化，而CD8均高于正常值，CD4/CD8均低于正常值；且第二原發(fā)腫瘤后的CD8明顯高于第一腫瘤后，CD4/CD8明顯低于第一腫瘤后。表明免疫功能的下降與多原發(fā)惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展有密切的關(guān)系。（4）環(huán)境和生活方式因素：長期暴露在輻射污染的環(huán)境中，或嗜煙、酗酒、脂肪攝入過多、纖維素?cái)z入過少等，這些因素會導(dǎo)致再次發(fā)生腫瘤。有文獻(xiàn)報(bào)道在第一次癌癥診斷后停止吸煙延長了新的惡性腫瘤發(fā)展和診斷前的時(shí)間，以及第一次癌癥診斷后的總生存時(shí)間[22]，超重也是增加腫瘤侵襲性的危險(xiǎn)因素之一[23]。本研究中有吸煙史者44例，飲酒史者24例，高血壓病者53例，糖尿病者34例，BMI＞24:43例。（5）醫(yī)源性因素：放療可直接造成DNA的破壞、癌基因的激活、抑癌基因的突變，誘發(fā)腫瘤，抗癌藥物在治療腫瘤的同時(shí)也存在致癌作用，尤其是烷化劑可誘發(fā)白血病和淋巴瘤。本研究30例首發(fā)實(shí)體瘤繼發(fā)血液惡性腫瘤的MPMN患者中有22例患者曾接受化療。

3.4 治療和預(yù)后

MPMN應(yīng)視為多個(gè)獨(dú)立的腫瘤，它與腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移不同，治療上應(yīng)采取積極態(tài)度，MPMN的第二腫瘤按首發(fā)腫瘤方法給予根治性治療，療效與單發(fā)腫瘤相似，而轉(zhuǎn)移癌和復(fù)發(fā)癌多采用姑息治療手段。MPMN的治療尚缺乏指南，現(xiàn)有文獻(xiàn)大多支持根據(jù)腫瘤部位、病理分期、全身情況選擇手術(shù)、放化療為主的根治性治療方法，術(shù)前、術(shù)后可輔助放化療。若患者已經(jīng)錯(cuò)過手術(shù)治療時(shí)機(jī)，則應(yīng)該根據(jù)具體情況采用化療、放療、生物治療、中西醫(yī)結(jié)合治療等多學(xué)科協(xié)作的綜合治療。根治性手術(shù)治療是影響MPMN總生存率的相對獨(dú)立因素，本研究中41例行根治性手術(shù)治療患者預(yù)后相對較好。MPMN若能早期發(fā)現(xiàn)，其預(yù)后明顯優(yōu)于單原發(fā)腫瘤的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，有文獻(xiàn)報(bào)道MPMN的10年生存率為69.3%[24]。本研究中患者3年和5年生存率分別為48.3%和37.5%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過單原發(fā)腫瘤的復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移的治療效果，有學(xué)者報(bào)道MPMN預(yù)后最長壽命可達(dá)35年[24]。本研究1例長期生存，兩腫瘤間隔時(shí)間長達(dá)37年。因此，MPMN的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療可改善患者預(yù)后。

3.5 體質(zhì)情況

體質(zhì)是個(gè)體生命過程中，在先天遺傳和后天獲得的基礎(chǔ)上所表現(xiàn)出的形態(tài)結(jié)構(gòu)、生理機(jī)能以及心理狀態(tài)等方面綜合的、相對穩(wěn)定的特質(zhì)[25]。腫瘤的發(fā)生是一種體質(zhì)性的變化，體質(zhì)偏頗是惡性腫瘤發(fā)病的重要內(nèi)因，中醫(yī)腫瘤體質(zhì)說對惡性腫瘤進(jìn)行“未病先防”的早期干預(yù)，是中醫(yī)認(rèn)識腫瘤的創(chuàng)新思路。不同體質(zhì)類型與疾病關(guān)系的研究揭示了疾病發(fā)生發(fā)展的內(nèi)在本質(zhì)規(guī)律。傅曉青等[26]研究顯示103例肺癌患者中氣虛質(zhì)47.57%、陰虛質(zhì)19.42%、氣郁質(zhì)14.56%；莫婷等[27]研究顯示504例乳腺癌患者中氣郁質(zhì)42.3%、氣虛質(zhì)25.0%、血瘀質(zhì)14.9%；龍麟等[28]研究表明多原發(fā)腫瘤患者以痰濕證、血瘀證體質(zhì)為多。本研究以氣虛質(zhì)最為常見，其次是痰濕質(zhì)、氣郁質(zhì)和血瘀質(zhì)。氣虛體質(zhì)以氣虛為其體質(zhì)特點(diǎn)，氣虛則水液運(yùn)行無力，中焦轉(zhuǎn)輸不利，而成痰、成濕；痰濕體質(zhì)是以痰濕內(nèi)蘊(yùn)為其體質(zhì)特點(diǎn)，痰郁日久阻塞絡(luò)脈，氣血循行不暢，可致瘀血內(nèi)生，痰濕體質(zhì)亦?？砂橛刑叼龌ソY(jié)；氣郁體質(zhì)以氣機(jī)郁滯為其體質(zhì)特點(diǎn)，氣為血之帥，氣行則血行，氣郁則血滯，而成瘀血，而痰濁、水濕、瘀血阻塞機(jī)體，從而在某種程度上為腫瘤的滋生提供了適宜的土壤，據(jù)此可推知?dú)馓?、氣郁、痰濕體質(zhì)人群具有易發(fā)腫瘤的傾向性[29]。可見氣虛質(zhì)、痰濕質(zhì)、氣郁質(zhì)、血瘀質(zhì)腫瘤患者可能更易發(fā)生第二腫瘤。

3.6 合并血液系統(tǒng)惡性腫瘤的研究

血液系統(tǒng)腫瘤由于生存期相對較短，與其相關(guān)的MPMN國外大樣本臨床研究較少，國內(nèi)僅見少量小樣本或個(gè)案報(bào)道。MPMN中血液系統(tǒng)腫瘤作為第二腫瘤更為多見。本研究的33例合并血液惡性腫瘤的MPMN患者除2例血液惡性腫瘤是第三腫瘤，1例為第五腫瘤外，其余都是第二腫瘤。實(shí)體瘤合并血液惡性腫瘤包括多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征、非霍奇金淋巴瘤、慢性粒細(xì)胞白血病[30]。王艷峰等[31]進(jìn)行的惡性腫瘤繼發(fā)惡性血液病類型分析報(bào)道常見繼發(fā)的惡性血液病主要為淋巴瘤和髓系白血病，本研究以骨髓增生異常綜合征最多見，其次是白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤。目前已有多項(xiàng)研究證實(shí)手術(shù)、放療、化療可以損傷機(jī)體的免疫功能，抑制機(jī)體對腫瘤細(xì)胞的免疫監(jiān)視功能，使腫瘤的易感性增加，可以誘發(fā)第二腫瘤，其中以惡性血液病最為常見，包括白血病、淋巴瘤、骨髓瘤。本研究首發(fā)腫瘤為實(shí)體瘤的30例患者接受手術(shù)加化療治療20例，單純接受化療治療2例，單純接受手術(shù)治療8例。與研究結(jié)果一致，進(jìn)一步證實(shí)手術(shù)、化療等治療更可誘發(fā)血液惡性腫瘤。

綜上所述，目前MPMN的發(fā)病原因和機(jī)制仍不清楚，醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)不斷探究找出MPMN的病因，并進(jìn)一步深入研究MPMN的發(fā)病機(jī)制、發(fā)病特點(diǎn)、診療方法，以提高M(jìn)PMN診療水平。加強(qiáng)對MPMN重要性的認(rèn)識，對高危人群進(jìn)行定期篩查，加強(qiáng)患者隨訪和臨床監(jiān)測，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。