潘云 胡良皞 徐茂錦

1海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200433；2海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200433

胰腺內(nèi)分泌功能不全是慢性胰腺炎(CP)常見的并發(fā)癥[1-2]，主要表現(xiàn)為糖尿病(diabetes mellitus, DM)，不僅β細(xì)胞分泌胰島素減少, 且α細(xì)胞分泌的胰高血糖素及PP細(xì)胞分泌的胰多肽均降低。多種拮抗激素生成的損失，肝糖原儲備不足，碳水化合物吸收不良，疼痛導(dǎo)致的不規(guī)律飲食，外周胰島素敏感性增加等導(dǎo)致CP繼發(fā)的糖尿病的血糖波動幅度大，血糖控制困難，低血糖發(fā)生率較高，胰腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也相對增加[3-4]。在CP患者中如何早期發(fā)現(xiàn)糖尿病，采取干預(yù)措施，對延緩疾病進(jìn)展，減少各種糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生，甚至降低胰腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。本研究以臨床常用且簡便易行的口服葡萄糖耐量(oral glucose tolerance test,OGTT)-胰島素/C肽釋放試驗(yàn)作為篩查手段，旨在早期發(fā)現(xiàn)CP相關(guān)性糖尿病和糖耐量減低(impaired glucose tolerance, IGT)，并通過分析不同糖代謝狀態(tài)的CP患者的血糖、胰島素、C肽變化特征，增強(qiáng)對CP內(nèi)分泌功能不全的認(rèn)識。

資料與方法

一、一般資料

收集2017年6月至2018年2月間上海長海醫(yī)院消化內(nèi)科收治的CP患者60例，其中男性44例，女性16例，平均(43±13)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《慢性胰腺炎診治指南》制定的CP診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)符合《美國糖尿病協(xié)會診治指南》制定的糖代謝異常(包括糖尿病和糖耐量減低)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)糖耐量異常發(fā)生在CP發(fā)病之后；(4)年齡18～65歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)CP發(fā)病前有1型糖尿病相關(guān)的自身免疫標(biāo)記或酮癥發(fā)作史；(2)CP急性發(fā)作；(3)有胰腺外傷、胰腺外科手術(shù)切除、胰腺先天畸形、胰腺腫瘤等疾病；(4)存在庫欣綜合征、肢端肥大征等內(nèi)分泌疾?。?5)存在其他特殊類型的糖尿??；(6)孕婦；(7)拒絕參加本試驗(yàn)。記錄患者年齡，性別，BMI，CP發(fā)病年齡，CP診斷年齡，CP病程，胰酶添加時(shí)間，有無脂肪瀉和體重下降，是否合并胰腺假性囊腫、膽總管狹窄，是否抽煙、酗酒，是否行胰酶替代治療、內(nèi)鏡治療以及CP家族史。本研究經(jīng)長海醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

二、OGTT-胰島素/C肽釋放試驗(yàn)檢測及分組

患者禁食8 h以上，合并糖尿病者停止使用胰島素或口服降糖藥24 h以上，第2天清晨行OGTT-胰島素/C肽釋放試驗(yàn)，分別于0、30、60、120 min抽取靜脈血檢測血糖、胰島素、C肽水平，并檢測空腹糖化血紅蛋白、抗胰島素抗體、抗谷氨酸脫羧酶抗體、血清淀粉酶(AMY)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)水平。根據(jù)病史及OGTT結(jié)果將CP患者分為CP糖耐量正常(CP-NGT)組(13例)、CP糖耐量減低(CP-IGT)組(15例)、CP合并新診斷糖尿病(CP-new-DM)組(15例)組及CP合并既往糖尿病(CP-history-DM)組(17例)。計(jì)算胰島β細(xì)胞分泌指數(shù)(homeostasis model of assessment for β cell,HOMA-β)、胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model of assessment for insulin resistance index,HOMA-IR)、早期胰島素分泌指數(shù)(△I30/△G30)、胰島素敏感指數(shù)(insulin sensitivity index composite,ISIcomp)、葡萄糖曲線下面積(glucose area under curve,GAUC)、C肽曲線下面積(C-peptide area under curve,C-PAUC)、胰島素曲線下面積(insulin area under curve,INSAUC)，整體胰島β細(xì)胞功能評估采用胰島素分泌敏感性指數(shù)-2(insulin secretion sensitivity index 2,ISSI-2)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、OGTT-胰島素/C肽釋放試驗(yàn)檢測早期診斷糖代謝異常情況

60例CP患者中既往無糖尿病病史43例，通過糖化血紅蛋白或空腹血糖篩查新發(fā)現(xiàn)糖尿病4例，空腹血糖受損2例，糖代謝異常的檢出率為14.0%；通過OGTT-胰島素/C肽釋放試驗(yàn)新發(fā)現(xiàn)糖尿病15例，糖耐量減低15例，糖代謝異常的檢出率為69.8%。OGTT-胰島素/C肽釋放試驗(yàn)的糖代謝異常檢出率較單純糖化血紅蛋白或空腹血糖篩查提高了55.8%。

二、不同糖代謝水平CP組的糖代謝及臨床特征比較

CP-NGT組、CP-IGT組、CP-new-DM組、CP-history-DM組4組間患者糖化血紅蛋白、HOMA-β、△I30/△G30、ISSI-2、GAUC、INSAUC、C-PAUC、年齡、性別、TG、CP發(fā)病年齡、CP診斷年齡、CP病程的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；CP-history-DM組的C-PAUC、HOMA-β水平低于其他3組，CP-new-DM組的△I30/△G30、ISSI-2水平低于CP-NGT組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；4組間ISIcomp、HOMA-IR的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

三、不同糖代謝水平CP組的OGTT-胰島素/C肽釋放試驗(yàn)中血糖、胰島素、C肽變化特征比較

CP-history-DM組血糖、胰島素、C肽的分泌高峰均在120 min；CP-new-DM組、CP-IGT組血糖高峰在60 min，胰島素、C肽分泌高峰在120 min；CP-NGT組血糖、胰島素、C肽分泌高峰均在60 min(圖1)。CP-history-DM組、CP-NGT組、CP-IGT組、CP-new-DM組C肽峰值較基線水平分別升高了4.1(3.4，4.4)、(6.1±2.2)、(6.4±2.5)、(6.8±3.8)倍，CP-history-DM組的升高低于其余3組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。

討 論

研究表明，26%～80%的CP患者最終會發(fā)展為糖尿病[5-6]。CP相關(guān)性糖尿病患者的血糖波動幅度大，控制困難，低血糖發(fā)生率較高，酮癥酸中毒發(fā)生率雖比1型糖尿病低，但遠(yuǎn)期并發(fā)癥如糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病、外周血管病變的發(fā)生率與1型、2型糖尿病相當(dāng)[7-8]。2012年P(guān)ancreas Fest指南[1]推薦，CP患者應(yīng)該至少每年篩查1次糖尿病，無論空腹血糖還是糖化血紅蛋白水平異常均應(yīng)進(jìn)一步行OGTT試驗(yàn)診斷。本研究結(jié)果顯示， CP-NGT、CP-IGT和CP-new-DM組間糖化血紅蛋白、空腹血糖水平的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但OGTT-胰島素/C肽釋放試驗(yàn)對糖耐量異常的檢出率較僅通過空腹血糖或糖化血紅蛋白檢測提高了55.8%，表明CP患者常規(guī)的空腹血糖及糖化血紅蛋白篩查糖代謝異常漏診率高，通過OGTT-胰島素/C肽釋放試驗(yàn)可以早期發(fā)現(xiàn)糖尿病和糖尿病前期，給患者預(yù)警，并為臨床開展早期干預(yù)及治療提供有效的幫助，有助于進(jìn)一步減少糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。

此外，CP-history-DM組的C肽分泌高峰延遲到120 min，升高的倍數(shù)低于其余3組，C-PAUC、HOMA-β也較其他3組降低，提示CP合并糖尿病患者可能存在胰島素、C肽的缺乏。CP-new-DM組的30 min C肽水平低于CP-NGT組，△I30/△G30也偏低，表明CP相關(guān)性糖尿病群體患糖尿病的早期即存在胰島素、C肽早期時(shí)相的分泌不足。Rachel等[9]研究也發(fā)現(xiàn)在CP患者中早期胰島素分泌減少是早期糖耐量受損的重要原因，還有研究者提出炎癥和胰腺環(huán)境的改變可能在病程早期引起β細(xì)胞功能障礙、β細(xì)胞逐漸丟失[10]，與本研究結(jié)果相符。而CP-IGT組與CP-NGT組的△I30/△G30、ISSI-2差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明在未進(jìn)展為糖尿病時(shí)期并無明顯的胰島素早期時(shí)相分泌不足，整體胰島β細(xì)胞功能無明顯差異，機(jī)體處于代償狀態(tài)，提示在CP相關(guān)性糖耐量減低的患者中早期合理干預(yù)能延緩甚至阻斷其進(jìn)展為糖尿病。

表1 不同糖代謝水平的CP患者糖代謝及臨床特征比較

圖1 不同糖代謝水平CP患者的血糖(1A)、胰島素(1B)、C肽(1C)釋放曲線

本研究不同糖代謝水平的4組患者間ISIcomp、HOMA-IR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與目前國際上存在的研究結(jié)論[3,11]不一致，分析可能是樣本量比較少，存在選擇偏倚，各組間CP的病程、糖尿病病程存在差異等，另外CP患者還可能存在肝胰島素抵抗，目前比較認(rèn)可的HOMA-IR在CP患者中不能很好地反應(yīng)肝細(xì)胞胰島素抵抗，這些尚需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

Alyass等[12]、Abdul-Ghani等[13]研究發(fā)現(xiàn)OGTT 60 min血糖與糖尿病的發(fā)生有很好的相關(guān)性。本研究也發(fā)現(xiàn)CP-NGT組、CP-IGT組、CP-new-DM組的OGTT血糖曲線的高峰均在60 min，CP-new-DM組的60 min血糖高于其他2組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此在臨床工作中，若患者不愿意等待，亦可嘗試測定服糖后60 min血糖，以期早期發(fā)現(xiàn)、診斷并積極干預(yù)糖尿病進(jìn)展。但目前《美國糖尿病協(xié)會診治指南》推薦的糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)基于空腹及OGTT 120 min血糖，并沒有把OGTT 60 min血糖作為糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，對于OGTT 60 min血糖能否作為糖耐量異常的預(yù)測因子尚需要更多的研究證實(shí)。

本研究是橫斷面的小樣本量研究，由于疾病的病因及病程的變異性，本研究的結(jié)論有待組間樣本量進(jìn)行證實(shí)。此外，本研究也觀察到CP相關(guān)性糖尿病群體早期存在胰島素早期時(shí)相分泌不足的情況，對處于CP發(fā)展為糖尿病過渡期的患者進(jìn)一步了解胰腺內(nèi)分泌功能的早期改變也是下一步努力的方向。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突