徐坤山，陳蘭英，任佳偉，曹積萍

（1.泰州職業(yè)技術(shù)學(xué)院；2.泰州市第四人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科，江蘇 泰州 225300）

2型糖尿病治療面臨三大挑戰(zhàn)，一是如何阻止B細(xì)胞功能的進(jìn)行性減退；二是如何解決治療達(dá)標(biāo)和低血糖之間的矛盾；三是如何全面控制危險(xiǎn)因素使糖尿病患者更多收益[1]。肥胖2型糖尿病患者采用胰島素治療常常不理想，加重高胰島素血癥，引起體重進(jìn)一步增加，有些患者血糖波動(dòng)加劇，頻發(fā)低血糖，必須優(yōu)化治療方案。由于胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動(dòng)劑以葡萄糖濃度依賴(lài)的方式增強(qiáng)胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌，并能延緩胃排空，通過(guò)中樞性的食欲抑制來(lái)減少進(jìn)食量，從而實(shí)現(xiàn)降糖、降血脂、減體重等作用[2]，因此，我們對(duì)上述患者在知情同意后采用了胰島素和長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑聯(lián)合方案進(jìn)行治療，取得了滿意的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇的肥胖2型糖尿病患者12例，均使用較大劑量胰島素治療仍未達(dá)標(biāo)，為門(mén)診及住院病人。知情同意后接受新的治療方案，其中男8例，女4例；年齡在25～66歲；入選時(shí)FBG:（8.98±0.82） mmol/L，PBG:（13.64±1.89）mmol/L，HbA1C:8.76%±1.16%,BMI(28.42±1.92)kg/m2，TG:(3.55±1.37） mmol/L，LDL-C:(3.49±0.69)mmol/L。

1.2 治療方案 對(duì)于入選的患者進(jìn)行糖尿病知識(shí)教育，包括飲食、運(yùn)動(dòng)、血糖的自我監(jiān)測(cè)和報(bào)告、預(yù)防低血糖等方面的宣教。藥物治療方案在原治療方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用利拉魯肽皮下注射。調(diào)整治療方案后2天作全天自我監(jiān)測(cè)血糖(一天7時(shí)點(diǎn)，即三餐前、三餐后2小時(shí)、睡前)，電話報(bào)告給醫(yī)生，根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整藥物劑量，3天為一個(gè)周期進(jìn)行調(diào)整，直至血糖達(dá)標(biāo)為止（FPG控制在4.4～7.0mmol/L,PPG在10mmol/L以下）。利拉魯肽的起始劑量為每日0.6mg一次，皮下注射，最終調(diào)整為每日1.2mg或1.8mg一次，同時(shí)根據(jù)血糖控制情況調(diào)整胰島素用量。

1.3 主要觀察指標(biāo) 觀察治療前后的血糖指標(biāo)變化（FBG、PBG）、血脂變化（TG、LDL-C）、體重指數(shù)（BMI）、胰島功能（餐后半小時(shí)C肽分泌情況）、每日胰島素用量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 計(jì)量觀察指標(biāo)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，調(diào)整治療方案前后各項(xiàng)指標(biāo)變化的觀察采用配對(duì)t檢驗(yàn)，通過(guò)Microsoft Excel 2007進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)計(jì)算。

2 結(jié)果

2.1 調(diào)整治療方案前后血糖、血脂及體重指數(shù)的變化 調(diào)整為利拉魯肽聯(lián)合胰島素治療后，患者的血糖、血脂及體重指數(shù)水平均降低（P＜0.001）,血糖均控制達(dá)標(biāo)，見(jiàn)表1。

表1 患者調(diào)整治療方案前后血糖、血脂及體重指數(shù)的比較

2.2 調(diào)整治療方案前后餐后半小時(shí)C-P分泌和每日胰島素用量的比較 患者調(diào)整治療方案12周后比調(diào)整前餐后半小時(shí)C-P分泌增加（P＜0.05），每日胰島素用量減少（P＜0.01），見(jiàn)表2。

表2 患者調(diào)整治療方案前后C-P分泌和每日胰島素用量的比較

2.3 不良反應(yīng) 有2例患者使用利拉魯肽后出現(xiàn)惡心、嘔吐胃腸道反應(yīng)癥狀，隨著用藥時(shí)間延長(zhǎng)癥狀消失。

3 討論

有關(guān)利拉魯肽聯(lián)合胰島素治療2型糖尿病的臨床研究并不少見(jiàn)，均從不同的側(cè)面對(duì)利拉魯肽的臨床療效和應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行了分析。李意等比較了胰島素聯(lián)合利拉魯肽與胰島素加量降糖兩種治療方案，對(duì)超重或肥胖2型糖尿病患者的治療效果，研究發(fā)現(xiàn)胰島素聯(lián)合利拉魯肽與胰島素加量降糖兩種方案療效相當(dāng)，但利拉魯肽可降低體重，改善胰島細(xì)胞功能[3]。江淼等在原有口服降糖藥物基礎(chǔ)上加用利拉魯肽能有效降低血糖，且有降低患者體重，改善BMI作用[4]。劉援媛等研究指出，對(duì)于非初診2型糖尿病患者,利拉魯肽聯(lián)合胰島素治療可顯著改善患者的體重、胰島細(xì)胞功能及氧化應(yīng)激狀態(tài)（與安慰劑組比較）,但不良反應(yīng)較大,臨床應(yīng)根據(jù)患者是否耐受及經(jīng)濟(jì)等綜合情況合理選擇[5]。劉建軍等對(duì)初診超重2型糖尿病,采用利拉魯肽聯(lián)合胰島素泵強(qiáng)化治療，與單用胰島素泵治療相比，更快、更好地使血糖達(dá)標(biāo)，可有效恢復(fù)胰腺功能，具有良好的減重效果[6]。Shizuka Kaneko等[7]評(píng)估日本2型糖尿病患者三種不同胰島素治療方案追加利拉魯肽進(jìn)行治療的有效性和安全性發(fā)現(xiàn)，追加利拉魯肽方案比單用胰島素方案具有更好的降糖作用，同時(shí)低血糖發(fā)生率降低。黃倩在利拉魯肽聯(lián)合胰島素強(qiáng)化治療難治性2型糖尿病研究項(xiàng)目中選取難治性2型糖尿病患者76例,將其隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各38例。對(duì)照組給予胰島素強(qiáng)化治療,觀察組給予利拉魯肽聯(lián)合胰島素強(qiáng)化治療。研究結(jié)果表明，利拉魯肽聯(lián)合胰島素強(qiáng)化治療難治性2型糖尿病可通過(guò)提高胰島β細(xì)胞功能及胰島素敏感性,從而盡快控制血糖并提高臨床療效[8]。

與上述研究有所不同，本研究是針對(duì)使用胰島素治療療效不理想的肥胖2型糖尿病患者聯(lián)合使用了利拉魯肽，從研究結(jié)果可以看出，新的治療方案不但使血糖得到了有效的控制，而且胰島素用量減少，低血糖發(fā)生率下降。此外，胰島B細(xì)胞功能、血脂、體重也得到了明顯改善。研究更加具體地表明了利拉魯肽的臨床應(yīng)用價(jià)值，對(duì)于肥胖2型糖尿病患者意義尤其重大。

2型糖尿病患者由于胰島素抵抗、胰島B細(xì)胞功能減退、腸促胰素作用減弱，出現(xiàn)胰島素第一時(shí)相分泌受損，第二時(shí)相分泌延遲，胰島素分泌相對(duì)不足等異常。肥胖2型糖尿病患者，胰島素抵抗更明顯，這些患者采用胰島素治療時(shí)可能出現(xiàn)胰島素使用劑量過(guò)大，導(dǎo)致高胰島素血癥，體重不斷增加，不僅血糖控制不佳，而且低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加，血糖波動(dòng)增大，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重的心腦血管并發(fā)癥，增加了治療難度。需要臨床醫(yī)師根據(jù)患者的具體情況，優(yōu)化治療方案，爭(zhēng)取更大獲益，提高患者的生存質(zhì)量[9-11]。2型糖尿病治療的核心問(wèn)題是胰島B細(xì)胞功能的減退和胰島素抵抗，傳統(tǒng)的降糖藥物并不能阻止B細(xì)胞功能的衰退，因此B細(xì)胞功能的改善成為2型糖尿病臨床治療特別關(guān)注的焦點(diǎn)。GLP-1受體激動(dòng)劑可以減少B細(xì)胞凋亡，增加B細(xì)胞數(shù)量，同時(shí)增加胰島素第一時(shí)相和第二時(shí)相的分泌，降糖效應(yīng)具有葡萄糖依賴(lài)性，是2型糖尿病治療治療領(lǐng)域的一類(lèi)重要新型降糖藥，受到臨床特別關(guān)注[9-13]。肥胖2型糖尿病患者，胰島素抵抗加劇，導(dǎo)致進(jìn)一步的體重增加，增加了心血管風(fēng)險(xiǎn)。糖尿病的治療不僅僅是血糖的控制，更重要的是心血管危險(xiǎn)因素的控制，因此有心血管獲益的藥物越來(lái)越得到臨床的廣泛重視。利拉魯肽作為長(zhǎng)效的GLP-1受體激動(dòng)劑，可為合并心血管疾病或具有心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者帶來(lái)明確的心血管獲益，為改善糖尿病患者心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)提供了新的治療手段[14-17]。

實(shí)施糖尿病降糖治療應(yīng)以患者為中心，選擇方案時(shí)應(yīng)考慮藥物療效、價(jià)格、可能的不良反應(yīng)，對(duì)體重的影響、患者伴發(fā)疾病、低血糖風(fēng)險(xiǎn)，甚至患者的偏好等因素[7]。目前，利拉魯肽已納入醫(yī)保范圍，臨床醫(yī)生應(yīng)充分了解GLP-1受體激動(dòng)劑的特點(diǎn)，在實(shí)踐中規(guī)范合理地應(yīng)用，使更多患者從中獲益。