沈 玲 楊秀麗 亞國(guó)偉 胡孟達(dá)

南陽(yáng)醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科三病區(qū)(南陽(yáng) 473007 )

晚期肝癌已經(jīng)失去根治手術(shù)或肝移植的機(jī)會(huì)，TACE是主要治療手段之一，可有效延長(zhǎng)患者的生存期[1]。影響TACE治療肝癌療效的因素很多，其中腫瘤血管再生是一個(gè)重要因素；如何抑制TACE后新生血管的生成，成為肝癌治療的新靶點(diǎn)[2-3]。阿帕替尼是一種小分子抗血管生成制劑，主要通過抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)發(fā)揮抗血管生成作用，由我國(guó)江蘇恒瑞醫(yī)藥公司自主研發(fā)，并于2014年12月13日獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)管局批準(zhǔn)上市，應(yīng)用于胃腺癌的三線治療。研究表明，阿帕替尼對(duì)進(jìn)展期肝癌也有一定的治療效果[4-5]。本研究旨在觀察小劑量阿帕替尼聯(lián)合TACE治療晚期肝癌的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年1月1日—2017年12月31日，在我院治療的晚期肝癌患者38例，均為Ⅲa期。肝癌的診斷及分期參照2001年中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)修訂的《原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)》。其中男33例，女5例；中位年齡54歲(40～59歲)；肝功能均為child-pugh A級(jí)或B級(jí)，C級(jí)為TACE禁忌；8例有門靜脈癌栓；4例存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.2 治療方法

所有患者及家屬均自愿參加本項(xiàng)研究，簽署知情同意書，并經(jīng)我院倫理委員會(huì)通過。將38例晚期肝癌患者隨機(jī)分成對(duì)照組和觀察組，每組19例。對(duì)照組給予TACE治療，觀察組在TACE治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合口服阿帕替尼(250 mg/d)。TACE治療方法：采用Seldinger’s技術(shù)插管至肝動(dòng)脈，注入碘海醇造影，明確腫瘤血供、性質(zhì)、數(shù)目、大小等；微導(dǎo)管超選擇至腫瘤供血?jiǎng)用}，適量碘化油和化療藥(5-氟尿嘧啶、順鉑、表柔比星)制成乳劑，由腫瘤供血?jiǎng)用}注入瘤灶，然后用明膠海綿栓塞該動(dòng)脈；術(shù)后予保肝、止吐、補(bǔ)液、維持水電酸堿平衡等內(nèi)科綜合治療。

1.3 療效評(píng)價(jià)

所有患者均于TACE治療后 1個(gè)月行上腹部增強(qiáng)CT，根據(jù) mRECIST 標(biāo)準(zhǔn)對(duì)腫瘤的控制情況進(jìn)行療效評(píng)價(jià):①完全緩解(complete response，CR)，所有靶病灶均無動(dòng)脈期增強(qiáng);②部分緩解(partial response，PR)，靶病灶增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期的直徑總和縮小不低于30%;③疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)，動(dòng)脈增強(qiáng)期，靶病灶直徑比原始水平至少增大20%，或有新生病灶;④疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)， 靶病灶的縮小直徑既未達(dá)到 PR標(biāo)準(zhǔn)，增大程度亦未達(dá)到PD 標(biāo)準(zhǔn)?？陀^緩解率 (objective response rate，ORR)=(CR+PR) /總病例數(shù)×100%。生存期定義為患者自第1次診斷開始至末次隨訪或死亡的時(shí)間。

1.4 隨訪

TACE治療頻率依隨訪結(jié)果而定。通過調(diào)查病歷或電話回訪獲得兩組患者的存活狀態(tài)。生存時(shí)間計(jì)算：首次治療日至死亡日(或最后隨訪截止日)。隨訪時(shí)間為2016年1月1日—2018年5月31日(截尾日期)，在該時(shí)間段內(nèi)未出現(xiàn)結(jié)果事件的均視為截尾值；本研究所有病例的隨訪率為 92.11%。對(duì)照組有3例并發(fā)上消化道大出血、2例并發(fā)肝性腦病退出研究，2例失訪。觀察組有3例并發(fā)嚴(yán)重手足綜合征(3～4級(jí))、2例并發(fā)消化道出血而退出研究，1例失訪。對(duì)照組平均隨訪時(shí)間4.3月，觀察組平均隨訪時(shí)間5.8月。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用EXCEL 2003建立數(shù)據(jù)庫(kù)，SPSS軟件16.0版統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。兩組計(jì)量資料的比較，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)，中位生存期采用 Kaplan-Meier 法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，兩組間生存曲線的比較采用 log-rank檢驗(yàn)，P<0.05時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療前兩組患者基線資料比較

組間年齡分布、性別構(gòu)成比無差異(P>0.05)。兩組患者的child分級(jí)無差異(P>0.05)。見表1。

2.2 兩組患者近期客觀緩解率(ORR)比較

隨訪4個(gè)月，治療組1月、2月、3月、4月的ORR高于對(duì)照組 。

表1兩組患者治療前臨床資料比較 n=19

表2兩組患者4月的ORR比較

2.3 兩組患者中位生存期的計(jì)算及生存曲線比較

所有患者中位生存期為4.9月；其中觀察組中位生存期為5.8個(gè)月，95%可信區(qū)間(3.3個(gè)月,5.3個(gè)月)，對(duì)照組中位生存期為4.3個(gè)月，95%可信區(qū)間(4.6個(gè)月,7.0個(gè)月)。Log-Rank法比較兩組生存曲線，Chi-Square=4.691，P=0.043，見圖1。

圖1 兩組生存曲線比較

2.4 不良反應(yīng)

兩組患者在TACE后出現(xiàn)不同程度的栓塞后綜合征，見表3，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?；熕幬锼鹿撬枰种频陌l(fā)生率無差異(P=0.346)。治療組發(fā)生阿帕替尼相關(guān)并發(fā)癥：其中高血壓16例(84.21%)。手足綜合征11例(57.59%)，其中3例出現(xiàn)3級(jí)或4級(jí)不良反應(yīng)；1例嚴(yán)重手足綜合征患者停止阿帕替尼治療2周，給予對(duì)癥治療后手足皮膚反應(yīng)消退，恢復(fù)治療；2例嚴(yán)重手足綜合征患者因4級(jí)不良反應(yīng)終止阿帕替尼治療。蛋白尿9例(47.37%)；腹瀉4例(21.05%)；口腔潰瘍2例(10.53%)。治療組與口服阿帕替尼有關(guān)的并發(fā)癥如高血壓、手足綜合征、蛋白尿發(fā)生率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 兩組患者不良反應(yīng)比較[n=19,例(%)]

不良反應(yīng)治療組對(duì)照組χ2P值發(fā)熱15 (78.95)13 (68.42)0.5430.357腹痛12 (63.16)9 (47.37)0.9580.257惡心嘔吐10 (52.63)8 (42.11)1.0030.253化療后骨髓抑制5 (26.32)3 (15.79)0.1580.346高血壓1 (5.26)16 (84.21)23.95<0.001手足綜合癥0 (0)11 (57.89)19.86<0.001蛋白尿0 (0)9 (47.37)15.320.001腹瀉1 (5.26)4 (21.05)2.2010.17口腔潰瘍0 (0)2 (10.53)2.8840.243

3 討 論

肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)自1978年由日本山田(Yamada)教授提出以來，已被廣泛應(yīng)用于臨床，是治療中晚期肝癌的有效方法之一。TACE主要通過栓塞腫瘤的供血?jiǎng)用}，阻斷腫瘤的血液供應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤缺血、缺氧，促使腫瘤細(xì)胞壞死、凋亡。研究表明，腫瘤組織缺血壞死所產(chǎn)生的微環(huán)境可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞缺氧反應(yīng)基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，誘導(dǎo)VEGF表達(dá)上調(diào)[6]，刺激腫瘤血管生成，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移[2，7-8]。眾所周知，VEGF是最有效的血管生成生長(zhǎng)因子之一，由VEGF及VEGFR介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)通路在調(diào)控腫瘤血管生成過程中發(fā)揮重要作用；其中VEGFR-2被認(rèn)為與腫瘤血管生成關(guān)系最為密切[9]。肝癌患者TACE后血清VEGF水平發(fā)生動(dòng)態(tài)變化[8]，TACE術(shù)后1周血清VEGF水平顯著升高，術(shù)后1月完全緩解組的血清VEGF水平明顯低于部分緩解組和進(jìn)展組[10]。

從理論上講，應(yīng)用VEGFR抑制劑可以彌補(bǔ)TACE治療肝癌的缺陷；二者聯(lián)合可能起協(xié)同作用，增加抗腫瘤的療效。阿帕替尼是一種新型小分子抗血管生成制劑，是VEGFR-2的抑制劑，可高度選擇性地結(jié)合VEGFR-2，競(jìng)爭(zhēng)性抑制VEGF與VEGFR-2結(jié)合，抑制腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖，達(dá)到抗腫瘤作用[11]。因阿帕替尼有手足綜合征、高血壓、蛋白尿等副作用，導(dǎo)致部分?jǐn)?shù)患者難以耐受，且晚期肝癌患者多伴有肝硬化，肝臟儲(chǔ)備功能差，對(duì)正常劑量阿帕替尼的耐受性差；因此我們嘗試應(yīng)用小劑量阿帕替尼治療晚期肝癌患者。本研究采用小劑量阿帕替尼(250 mg/d)聯(lián)合TACE治療晚期肝癌，相比于單純TACE治療，二者聯(lián)合治療可以顯著延長(zhǎng)生存時(shí)間，且依從性好，這與Lu W[12]等研究一致。本研究存在一定局限性，兩組患者TACE治療次數(shù)不同，且未檢測(cè)治療前后血清中VEGF的變化；觀察病例數(shù)量尚少，仍需要大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)療效及安全性。