楊 靜 楊文欣 梁顏笑 李秀博 杜 洪

廣州市第一人民醫(yī)院病理科(廣州510180)

原發(fā)于前列腺的產(chǎn)黏液尿路上皮型腺癌是一種極為罕見(jiàn)的惡性腫瘤，由Tran及Epstein等人于1996年首次報(bào)道[1]。目前在國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中共報(bào)道21例，我國(guó)僅報(bào)道1例。其臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，導(dǎo)致前列腺產(chǎn)黏液尿路上皮型腺癌的診斷十分困難，尤其是在前列腺的穿刺標(biāo)本及經(jīng)尿道電切標(biāo)本中，需要與傳統(tǒng)的前列腺黏液腺癌以及來(lái)源于膀胱及結(jié)直腸的轉(zhuǎn)移性黏液腺癌相鑒別。本文在此報(bào)道了我國(guó)第二例前列腺產(chǎn)黏液尿路上皮型腺癌，并復(fù)習(xí)了近20年的相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)了原發(fā)于前列腺的產(chǎn)黏液尿路上皮型腺癌的臨床病理特征、診斷與鑒別診斷要點(diǎn)、治療及預(yù)后情況，以提高臨床及病理醫(yī)生對(duì)該類(lèi)腫瘤的認(rèn)識(shí)，幫助病理醫(yī)生對(duì)其做出正確的診斷，從而指導(dǎo)臨床醫(yī)生進(jìn)行正確的干預(yù)和治療。

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集1例2018年5月于本院診斷為原發(fā)于前列腺的產(chǎn)黏液尿路上皮型腺癌患者的HE切片、石蠟組織塊以及完整的臨床病史資料。

1.2 免疫組織化學(xué)

采用Envision兩部法，用GATA3、34βE12、CK7、CK20、CDX-2、CEA、PSA、PSAP、AR、P504S、β-catenin、P53及Ki67等抗體(均購(gòu)自廣州安必平醫(yī)藥科技股份有限公司)進(jìn)行標(biāo)記，操作中用PBS防脫片處理，抗原修復(fù)采用微波修復(fù)。細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核呈黃棕色為陽(yáng)性染色，所有組織均設(shè)有陽(yáng)性及陰性對(duì)照。

2 結(jié)果

2.1 臨床病史

患者為老年男性，年齡77歲，因“排尿困難14天”入院。1年前曾因排尿梗阻于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行經(jīng)尿道前列腺電切手術(shù)，病理報(bào)告為前列腺黏液腺癌，術(shù)后除給予短暫的中藥治療以外，未行其它抗腫瘤治療。2018年5月21日患者再次因排尿困難伴下腹脹痛不適就診于我院泌尿外科并收治入院?；颊呒韧心I結(jié)石病史多年，長(zhǎng)期吸煙，無(wú)飲酒史；患者的兩個(gè)哥哥均因惡性腫瘤死亡，具體類(lèi)型不詳。入院后在我院行前列腺B超檢查，提示前列腺增生改變，前列腺異?；芈曅再|(zhì)待查；盆腔CT提示雙腎多發(fā)囊腫；左腎小結(jié)石；膀胱右側(cè)壁高密度影，膀胱結(jié)石與膀胱鈣化斑鑒別；前列腺呈術(shù)后改變，前列腺鈣化；全身骨掃描提示：第5腰椎右側(cè)骨質(zhì)代謝異常增高，考慮為前列腺癌骨轉(zhuǎn)移可能性大；胸部CT未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶；腸鏡檢查提示結(jié)腸多發(fā)性息肉，經(jīng)病理活檢證實(shí)為絨毛狀—管狀腺瘤伴局灶腺體高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變。實(shí)驗(yàn)室檢查：癌胚抗原(CEA)升高：27.19 ng/mL，總前列腺特異抗原(PSA)：1.2 μg/L。遂于我院行腹腔鏡下前列腺根治手術(shù)。

2.2 病理檢查

鏡下見(jiàn)腫瘤細(xì)胞呈高柱狀，復(fù)層排列，大部分區(qū)域腫瘤細(xì)胞排列成大小不等、不規(guī)則的腺管狀及篩狀結(jié)構(gòu)，伴大量的黏液湖形成及片狀的腫瘤壞死，間質(zhì)內(nèi)較多淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)(圖1A)；部分區(qū)域呈低分化腺癌形態(tài)，腫瘤細(xì)胞異型顯著，核分裂象易見(jiàn)，并可見(jiàn)病理性核分裂象，呈實(shí)片狀排列；局灶區(qū)域還可見(jiàn)乳頭狀結(jié)構(gòu)，似絨毛狀-管狀腺瘤形態(tài)(圖1B)；此外，還觀察到尿路上皮的腺性化生及原位腺癌與黏液腺癌的移行過(guò)渡(圖1C)。癌組織廣泛累及前列腺實(shí)質(zhì)并浸潤(rùn)至前列腺外的脂肪組織內(nèi)；脈管內(nèi)見(jiàn)癌栓，癌組織廣泛累及神經(jīng)及一側(cè)精囊腺。

圖1 A-C.本例腫瘤病理組織學(xué)特征(HE×100)

2.3 免疫組化

腫瘤細(xì)胞CK7及34βE12彌漫(+)，CDX-2及CEA局灶(+)，β-catenin彌漫性細(xì)胞膜(+)，P53約80%(+，中-強(qiáng))，Ki- 67約60%(+)，其余GATA3、PSA、CK20、PSAP、AR及P504S均陰性；(圖2 A-D)。

2.4 隨訪

患者出院后采用電話隨訪其本人及直系親屬，隨訪截止日期為2018年11月。目前患者一般狀況良好，自述術(shù)后排尿困難等癥狀明顯改善，無(wú)其他任何不適，術(shù)后未行其它抗腫瘤治療，亦未復(fù)查相關(guān)檢查。

圖2 A-D.本例腫瘤組織免疫組化表達(dá)特征(HE×200)

3 討論

前列腺內(nèi)的尿路上皮主要位于前列腺部的尿道，并延伸至前列腺大導(dǎo)管的一部分，尿道周?chē)那傲邢傧倥菀部砂l(fā)生尿路上皮的化生，因此，理論上已知的發(fā)生于任何其它尿路上皮覆蓋部位的病變都可發(fā)生于前列腺，例如內(nèi)翻性尿路上皮乳頭狀瘤及尿路上皮癌等病變[5]。1996年Tran及Epstein等首次報(bào)道了2例原發(fā)于前列腺的產(chǎn)黏液尿路上皮型腺癌[1]，其發(fā)生可能與前列腺部尿道的腺性尿道炎及尿路上皮的腺性化生，繼之發(fā)生腺上皮的不典型增生及原位腺癌有關(guān)，有些病例還可能繼發(fā)于該部位的絨毛狀腺瘤。因該病極其罕見(jiàn)，臨床及病理醫(yī)生對(duì)該病嚴(yán)重缺乏認(rèn)識(shí)，導(dǎo)致診斷上的困難及錯(cuò)誤。本文通過(guò)文獻(xiàn)的歸納總結(jié)并結(jié)合本病例，將原發(fā)于前列腺的產(chǎn)黏液尿路上皮型腺癌的臨床病理特點(diǎn)、診斷與鑒別診斷以及治療與預(yù)后等相關(guān)情況總結(jié)如下：

3.1 臨床特點(diǎn)

原發(fā)于前列腺的產(chǎn)黏液尿路上皮型腺癌常發(fā)生于老年男性，年齡范圍從57～93歲，平均年齡約為72.7歲。早期患者多無(wú)臨床表現(xiàn)，疾病進(jìn)展后主要表現(xiàn)為尿道梗阻和排尿困難，少數(shù)病例伴有血尿、黏液尿、尿頻及雙側(cè)腰區(qū)疼痛等，與前列腺其它疾病的癥狀類(lèi)似，而相對(duì)具有提示意義的臨床表現(xiàn)-黏液尿，其發(fā)生率僅有18%(4/22)。腸鏡及膀胱鏡檢查均未發(fā)現(xiàn)腫瘤性病變，從而排除了來(lái)源于腸道和膀胱的黏液腺癌。在獲得PSA資料的17個(gè)病例中，血清PSA范圍0.3 μg/L-11.8 μg/L，其中82.4%的病例(14/17)血清PSA<1.5 μg/L，17.6%的病例(3/17)血清PSA稍有升高，分別為4.5 μg/L、10.0 μg/L和11.8 μg/L[2,4-5]，其中一例明確合并有前列腺腺泡腺癌[4]，因此，血清PSA的升高不能排除與前列腺腺泡腺癌合并有關(guān)。本例報(bào)道的患者有腎結(jié)石的病史，臨床表現(xiàn)為排尿梗阻，盆腔 CT未發(fā)現(xiàn)膀胱病變，腸鏡檢查提示多發(fā)性結(jié)腸息肉，活檢病理診斷為絨毛狀-管狀腺瘤伴局灶腺體高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變，但尚未達(dá)到診斷腺癌的標(biāo)準(zhǔn)，血清PSA為1.2 μg/L，亦未見(jiàn)升高，其臨床表現(xiàn)相似于文獻(xiàn)報(bào)道。

3.2 病理組織學(xué)特征

文獻(xiàn)報(bào)道中所有病例均具有相似的組織學(xué)特征，包括癌細(xì)胞呈高柱狀或立方狀，不同程度的異型性，腫瘤細(xì)胞外有大量黏液，形成黏液湖并分離間質(zhì)，其形態(tài)相似于原發(fā)于結(jié)直腸及膀胱的黏液腺癌；在排列方式上，以腺管狀及篩狀結(jié)構(gòu)最為多見(jiàn)，但亦可見(jiàn)其它的組織學(xué)結(jié)構(gòu)，例如在 Osunkoya等報(bào)道的15例病例中[5]，47%的病例具有絨毛狀腺瘤的特征，20%的病例中見(jiàn)到印戒樣細(xì)胞，6.7%的病例可見(jiàn)局灶鱗狀上皮化生，此外，13.3%的病例出現(xiàn)了壞死，6.7%的病例見(jiàn)神經(jīng)周?chē)?rùn)和肉芽腫性炎性反應(yīng)。值得一提的是，在Osunkoya等報(bào)道的這組病例中，53%的病例(8/15)見(jiàn)到前列腺部尿道的腺性化生與腺癌的移行過(guò)渡，這點(diǎn)對(duì)于原發(fā)于前列腺的產(chǎn)黏液尿路上皮型腺癌的診斷十分有幫助。在我們的病例中，組織學(xué)表現(xiàn)與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致，亦觀察到了前列腺部尿道的腺性化生及原位腺癌與黏液腺癌移行過(guò)渡的表現(xiàn)，為本例的診斷提供了充足的組織學(xué)依據(jù)。

3.3 免疫表型特征

所有病例PSA、PASP及 P504s均陰性表達(dá)，CK7及CK20陽(yáng)性率為88.9%(16/18)，均呈強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)，腸源性的標(biāo)記物CDX-2大部分病例呈陰性表達(dá)(84.5%，11/13)，僅個(gè)別病例呈局灶陽(yáng)性表達(dá)，β-catenin均未出現(xiàn)細(xì)胞核的陽(yáng)性，主要表現(xiàn)為細(xì)胞膜漿的陽(yáng)性(100%，11/11)；34βE12陽(yáng)性率為100%(18/18)，多呈灶性陽(yáng)性表達(dá)，其它的尿路上皮標(biāo)記物，例如thrombomodulin[4]、uroplakin[6]及GATA3(本例)在個(gè)別病例中進(jìn)行了檢測(cè)，均未顯示陽(yáng)性表達(dá)；此外， CEA在不同的5個(gè)病例中進(jìn)行了檢測(cè)均呈陽(yáng)性(5/5)[2- 4]。因而，在前列腺產(chǎn)黏液尿路上皮型腺癌的診斷中，CK7 、CK20及34βE12的陽(yáng)性表達(dá)有助于證明其尿路上皮來(lái)源，而CDX-2陰性及β-catenin的細(xì)胞膜漿的陽(yáng)性表達(dá)模式排除了其腸道來(lái)源的可能，PSA及PASP陰性則可排除傳統(tǒng)的前列腺黏液腺癌的診斷。本病例免疫表型與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致，在本研究中，另外加做了近年來(lái)較為熱門(mén)的尿路上皮標(biāo)記物GATA3，顯示為陰性表達(dá)，證明其在腫瘤中的診斷作用不大，而AR陰性表達(dá)，更進(jìn)一步說(shuō)明前列腺產(chǎn)黏液尿路上皮型腺癌為非激素依懶性腫瘤。

3.4 診斷與鑒別診斷

由于原發(fā)于前列腺的產(chǎn)黏液尿路上皮型腺癌早期多無(wú)臨床表現(xiàn)，疾病進(jìn)展后的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，與前列腺其他疾病的癥狀類(lèi)似，且血清PSA常常無(wú)升高，B超及影像學(xué)亦無(wú)特征性的表現(xiàn)，臨床多誤診為前列腺增生癥等良性前列腺疾病，而進(jìn)行前列腺電切手術(shù)以緩解尿道梗阻的癥狀，或者為了明確病變性質(zhì)而行B超引導(dǎo)下經(jīng)直腸前列腺穿刺活檢。當(dāng)病理醫(yī)生面對(duì)前列腺電切標(biāo)本及穿刺活檢標(biāo)本時(shí)，往往依據(jù)組織學(xué)形態(tài)及發(fā)生部位做出前列腺黏液腺癌的錯(cuò)誤診斷，本病例即經(jīng)歷了相似的臨床診治經(jīng)過(guò)。因此，要對(duì)原發(fā)于前列腺的產(chǎn)黏液尿路上皮型腺癌做出正確的病理診斷，就必須將其與傳統(tǒng)的前列腺黏液腺癌以及來(lái)源于膀胱和腸道的轉(zhuǎn)移性黏液腺癌進(jìn)行鑒別。

前列腺黏液腺癌是前列腺腺泡腺癌中最少見(jiàn)的形態(tài)學(xué)類(lèi)型之一。其診斷依據(jù)主要有三點(diǎn)：第一，在黏液性區(qū)域，腺樣、篩狀或索狀的瘤細(xì)胞漂浮于黏液湖中，類(lèi)似于乳腺的黏液腺癌；第二，前列腺黏液腺癌多與經(jīng)典型的腺泡腺癌的混合存在，且在切除的腫瘤中，至少25%有細(xì)胞外黏液湖形成；第三，需排除其它類(lèi)型的產(chǎn)黏液性腺癌[8-9]。前列腺黏液腺癌免疫組化表達(dá)PSA、PSAP和P504s，不表達(dá)CDX2、CEA及34βE12等標(biāo)記物。有研究表明，前列腺黏液腺癌中缺乏胞漿黏蛋白陽(yáng)性的印戒細(xì)胞成分，雖然其中亦可出現(xiàn)印戒樣細(xì)胞，但這些印戒樣細(xì)胞的胞漿內(nèi)不含黏蛋白而是空泡[5]。然而在前列腺產(chǎn)黏液尿路上皮型腺癌及來(lái)源于膀胱和消化道的黏液腺癌中，可具有胞漿黏蛋白陽(yáng)性的印戒細(xì)胞。此外，血清PSA在前列腺黏液腺癌中多有不同程度的升高。依據(jù)這些臨床、組織學(xué)及免疫組化的特征可將其與前列腺產(chǎn)黏液尿路上皮型腺癌鑒別開(kāi)來(lái)。然而，需要我們關(guān)注的是，在前列腺產(chǎn)黏液尿路上皮型腺癌中有18%的病例(4/22)同時(shí)合并有前列腺腺泡腺癌，而且其中1例還同時(shí)伴有血清PSA的升高，因此，這極有可能成為診斷中的一個(gè)陷阱。

前列腺產(chǎn)黏液尿路上皮型腺癌與來(lái)源于膀胱和消化道的黏液腺癌在組織形態(tài)學(xué)上幾乎無(wú)法鑒別，腫瘤細(xì)胞均呈高柱狀或立方狀，排列成腺管狀或篩狀，都可具有胞漿黏蛋白陽(yáng)性的印戒細(xì)胞，并伴有大量的黏液湖形成。兩者間的鑒別主要依靠臨床通過(guò)影像學(xué)或膀胱鏡、結(jié)直腸鏡等內(nèi)鏡檢查的手段排除其膀胱或消化道來(lái)源的可能，在此基礎(chǔ)上再結(jié)合免疫組化的表達(dá)情況做出正確的診斷，例如34βE12陽(yáng)性，而CDX2陰性及β-catenin的細(xì)胞膜著色有助于將其與消化道來(lái)源的黏液腺癌鑒別。此外，通過(guò)多量取材，如果在病理切片上觀察到前列腺產(chǎn)黏液尿路上皮型腺癌的前驅(qū)病變，例如前列腺部尿道的腺性尿道炎、腺性化生，以及繼而發(fā)生的腺上皮不典型增生和原位腺癌，將十分有助于前列腺產(chǎn)黏液尿路上皮型腺癌與其它各型產(chǎn)黏液的腺癌鑒別。

3.5 治療與預(yù)后

通過(guò)分析目前文獻(xiàn)所報(bào)道的病例及本病例(表1)，我們發(fā)現(xiàn)在有隨訪資料20個(gè)病例中，隨訪期限從2個(gè)月到161個(gè)月，其中10例死亡，死亡率達(dá)50%，最短于術(shù)后兩個(gè)月死亡，平均生存時(shí)間為44.6個(gè)月；死亡病例中有5例出現(xiàn)了疾病進(jìn)展，包括盆腔浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肝、肺、睪丸等遠(yuǎn)隔臟器的轉(zhuǎn)移；帶病生存的5例中，亦有兩例出現(xiàn)了淋巴結(jié)、肝、肺等轉(zhuǎn)移，1例出現(xiàn)了局部進(jìn)展[2-7]；治療方式包括內(nèi)分泌治療(ET)、TURP、外放射治療(XRT)、根治性前列腺切除術(shù)(RP)、盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)(EXENT)、膀胱前列腺切除術(shù)(CP)及化療等一種或聯(lián)合多種方式治療，其中10例進(jìn)行了根治性手術(shù)(包括RP、CP、RP聯(lián)合EXENT、RP聯(lián)合XRT及RP聯(lián)合XRT和化療)，死亡3例，死亡率為30%；而在未行根治性手術(shù)的10個(gè)病例中(治療方式主要包括TURP、TURP聯(lián)合XRT/化療)，死亡6例，死亡率高達(dá)60%，其中1例行內(nèi)分泌治療的病例亦于發(fā)現(xiàn)病變后40個(gè)月死亡[2]。從上面的分析，我們不難發(fā)現(xiàn)，原發(fā)于前列腺的產(chǎn)黏液尿路上皮型腺癌的臨床生物學(xué)行為不同于傳統(tǒng)的前列腺黏液腺癌，其生物學(xué)行為更具侵襲性，骨轉(zhuǎn)移不太常見(jiàn)，但更易發(fā)生盆腔的浸潤(rùn)及肝、肺等臟器的轉(zhuǎn)移。在治療方面，本病對(duì)內(nèi)分泌治療不敏感，早期行前列腺根治性手術(shù)的患者預(yù)后較好。但因本病目前報(bào)道的病例量仍然較少，其治療及預(yù)后相關(guān)數(shù)據(jù)還需要更進(jìn)一步的收集及整理。

綜上述，前列腺產(chǎn)黏液尿路上皮型腺癌是一種原發(fā)于前列腺的罕見(jiàn)腫瘤，其生物學(xué)行為及治療方式均與前列腺傳統(tǒng)的黏液腺癌不同，因此，臨床及病理醫(yī)生十分有必要將其與前列腺傳統(tǒng)的黏液腺癌鑒別開(kāi)來(lái)，尤其是當(dāng)病理醫(yī)生面對(duì)穿刺活檢和前列腺電切標(biāo)本時(shí)，如若遇到黏液腺癌形態(tài)的腫瘤，必須想到這種罕見(jiàn)類(lèi)型腫瘤的存在，通過(guò)結(jié)合臨床病歷資料及相關(guān)免疫組化特征即可做出正確的診斷。

表1前列腺產(chǎn)黏液尿路上皮型腺癌的病理狀態(tài)與預(yù)后

備注：Margin邊緣；EPE前列腺外浸潤(rùn)；SV精囊；LN淋巴結(jié)；METS轉(zhuǎn)移；CHEMO化療；RP根治性前列腺切除術(shù)；CP膀胱前列腺切除術(shù)；EXENT盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)；XRT外照射；TURP經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)；ET內(nèi)分泌治療；NA未提及；ERC復(fù)發(fā)；AWD帶病生存；DOD因病死亡；NED,無(wú)疾病證據(jù)