王娜 閻彥 楊文明 張珍珍 魏穎 魏鹍

(秦皇島市第一醫(yī)院藥學(xué)部，秦皇島 066000)

肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae,KP)是臨床上常見的條件致病菌之一，是引起醫(yī)院感染的重要病原菌。近年來，隨著碳青霉烯類抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌(carbapenemresistantKlebsiella pneumoniae,CRKP)在全世界范圍內(nèi)廣泛播散，已成為抗感染治療的重大威脅[1-2]。我國CHINET數(shù)據(jù)顯示，CRKP檢出率從2005年的2.9%上升至2014年的13.4%[3]，且存在地域差異性，東北地區(qū)的發(fā)生率最低，而西部地區(qū)的發(fā)生率最高[4]。由于細(xì)菌耐藥性存在地域性差異，不同地區(qū)及不同醫(yī)院分離的細(xì)菌對抗菌藥物的耐藥性不同。本文對某院2012—2017年的CRKP流行趨勢、分布特點(diǎn)及耐藥性進(jìn)行探討，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 細(xì)菌鑒定及藥敏試驗(yàn)

菌株來源于樣本醫(yī)院住院患者2012年1月—2017年12月檢驗(yàn)科細(xì)菌室的數(shù)據(jù)，剔除同一患者的重復(fù)菌株，肺炎克雷伯菌的鑒定采用VITEK-2 Compact全自動(dòng)微生物系統(tǒng)，藥敏試驗(yàn)采用MIC法，按臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)(CLSI)2012—2017年相關(guān)檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)和操作規(guī)范判定，KP對亞胺培南或美羅培南任一藥物耐藥即判定為CRKP。

1.2 抗菌藥物用藥數(shù)據(jù)

來源于同期住院患者，限定日劑量(defined daily dose,DDD)依據(jù)WHO規(guī)定的劑量，以DDD/100人天表示抗菌藥物使用強(qiáng)度。本研究中的碳青霉烯類抗菌藥物包括亞胺培南和美羅培南。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

使用SPSS 11.5軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，數(shù)據(jù)行χ2檢驗(yàn)和Spearman相關(guān)性分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CRKP檢出率的年度變遷

6年共檢出1911株肺炎克雷伯菌，280株為CRKP。CRKP檢出率由2012年的0.4%逐步上升至2017年的29.5%，峰值出現(xiàn)在2016年的31.3%。經(jīng)檢驗(yàn)，與2012年相比，2015年(χ2=18.195,P=0)、2016年(χ2=99.322,P=0)、2017年(χ2=96.606,P=0)CRKP檢出率均明顯增加，見表1。

2.2 CRKP的標(biāo)本分布

280株CRKP中，絕大多數(shù)來自痰標(biāo)本(135株，占48.2%)，其余為血標(biāo)本(38株，13.6%)、尿標(biāo)本(32株，11.4%)、引流物(31株，11.1%)，傷口分泌物(24株，8.6%)、胸腹水(15株，5.4%)和其他標(biāo)本(5株，1.8%)。

表1 2012—2017年CRKP檢出率變化趨勢Tab.1 Trend of annual CRKP isolation from 2012 to 2017

2.3 CRKP的科室分布

1911株KP中，508株來自重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)，碳青霉烯耐藥161株，CRKP分離率31.7%；1403株來自非ICU，碳青霉烯耐藥為119株，CRKP的分離率為8.5%，ICU的分離率明顯高于非ICU(χ2=160.680,P=0)。CRKP檢出數(shù)在10株以上的科室包括外科ICU(123株，占43.9%)、內(nèi)科ICU(37株，占13.2%)、呼吸內(nèi)科(24株，占8.6%)、神經(jīng)外科(23株，占8.2%)、普通外科(14株，占5.0%)、泌尿外科(11株，占3.9%)和老年科(10株，3.6%)。

2.4 CRKP檢出率與抗菌藥物用量的相關(guān)性

以半年為時(shí)間間隔，分別對抗菌藥物總用藥強(qiáng)度及主要作用于革蘭陰性菌抗菌藥物使用強(qiáng)度與CPKP檢出率行相關(guān)性分析，結(jié)果CRKP的檢出率與碳青霉烯類、第三代頭孢菌素、青霉素及酶抑制劑復(fù)方制劑用量呈現(xiàn)明顯的正相關(guān)，而與喹諾酮類、氨基糖苷類及抗菌藥物的總用藥強(qiáng)度無關(guān)(表2)。

2.5 肺炎克雷伯菌對常用革蘭陰性菌抗菌藥物的耐藥性

結(jié)果表明，CRKP株對頭孢菌素類、氟喹諾酮類、碳青霉烯類、青霉素復(fù)方制劑的耐藥率均超過90%，對氨基糖苷類的耐藥率也超過75%，呈現(xiàn)多重耐藥。而非CRKP株對大多數(shù)藥物較為敏感，除了頭孢曲松外，耐藥率均低于30%(表3)。

3 討論

自2011年CRKP在我國首次報(bào)道以來，呈現(xiàn)持續(xù)上升趨勢，已成為我國院內(nèi)感染的重要細(xì)菌之一。本文結(jié)果顯示，6年來，該院CRKP檢出率逐年上升，至2016年開始已經(jīng)達(dá)到30%，高于同期CHINET的15.4%～17.9%[5]和葉麗艷等[6]報(bào)道的19.5%，與韓逸超[7]報(bào)道的30.1%相似。說明該院CRKP的上升趨勢較突出，應(yīng)引起高度注意。

長期住院、機(jī)體功能差、侵襲性操作及大量使用抗菌藥物等均是CRKP發(fā)生的危險(xiǎn)因素[8-9]。本文發(fā)現(xiàn)CRKP在ICU的分離率明顯高于普通病房，這與入住ICU的患者常同時(shí)具備這些危險(xiǎn)因素有關(guān)。CRKP還常分離自ICU外的病區(qū)，如老年病區(qū)和外科病區(qū)等[7,10-11]。本研究也發(fā)現(xiàn)，除ICU外，呼吸病房、外科病房和老年病房也常檢出CRKP。提示CRKP的分布具有播散性，應(yīng)對CRKP的同源性進(jìn)行分析，以采取有力的措施進(jìn)行防控。

表2 CRKP檢出率與常用抗革蘭陰性菌抗菌藥物的相關(guān)性Tab.2 The relationship of CRKP isolation with the anti-Gram-negative bacterial antibiotics

表3 肺炎克雷伯菌對常用抗革蘭陰性菌抗菌藥物的耐藥率Tab.3 Resistance rates of CRKP to anti-Gram-negative bacterial antibiotics

抗菌藥物暴露是多重耐藥菌發(fā)生的一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素。本研究通過6年的分析發(fā)現(xiàn)，CRKP的分離率與同期廣譜頭孢菌素類、碳青霉烯類和青霉素酶抑制劑復(fù)方制劑的用量有明顯的相關(guān)性，但未發(fā)現(xiàn)CRKP分離率與氨基糖苷類和氟喹諾酮類之間的相關(guān)性。有關(guān)抗菌藥物使用與CRKP發(fā)生的關(guān)系研究，結(jié)果較為復(fù)雜，暴露于碳青霉烯類、糖肽類、氟喹諾酮類、抗假單胞青霉素類、廣譜頭孢菌素類等都有報(bào)道與CPKP的感染/定植有關(guān)[12-14]，但也有研究表明[15]氟喹諾酮類與CRKP的發(fā)生沒有相關(guān)性，還有研究[16]發(fā)現(xiàn)抗菌藥使用不是CRKP感染的危險(xiǎn)因素。由于以上報(bào)道多數(shù)為病例對照研究，觀察時(shí)間較短，納入病例較少，對抗菌藥物用量與CRKP相關(guān)性需要大規(guī)模長時(shí)間的研究確證。

耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌從20世紀(jì)90年代出現(xiàn)以來，迅速在世界范圍內(nèi)播散。產(chǎn)碳青霉烯酶是肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類耐藥的最主要機(jī)制，該酶能水解碳青霉烯類、青霉素類、頭孢菌素類及單環(huán)β-內(nèi)酰胺類，而且通常情況下攜帶著對氟喹諾酮類和/或氨基糖苷類的耐藥基因[17]。本研究發(fā)現(xiàn)，非CRKP株對除頭孢曲松外的常用抗革蘭陰性抗菌藥物耐藥率均低于30%，可以經(jīng)驗(yàn)性選擇用藥的品種相對較多；而CRKP株具有多重耐藥性，對常用β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的耐藥率均超過95%，對氨基糖苷類和喹諾酮類也具有較高的耐藥率，具有多重耐藥性，與多項(xiàng)研究[18-19]一致。臨床可選用的抗菌藥物非常有限，以多黏菌素、替加環(huán)素和碳青霉烯類為基礎(chǔ)聯(lián)合其他抗菌藥物的研究報(bào)道較多，但臨床研究證據(jù)不足[20]。因此應(yīng)重點(diǎn)加強(qiáng)對CRKP的防控，包括在重點(diǎn)部門持續(xù)開展CRKP目標(biāo)性監(jiān)測，加強(qiáng)抗菌藥物管理；加強(qiáng)手衛(wèi)生、物體表面的清潔、消毒；對CRKP感染或定植者進(jìn)行單間或合并隔離等措施，以減少耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌菌株的播散和流行。