田方圓 陳昭燕 徐珽

(四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部，成都 610041)

呼吸道感染是小兒最常見的疾病，具有較高的發(fā)病率和死亡率[1]，其中肺炎是導(dǎo)致小兒死亡的首要原因，在歐洲9%的患兒死于肺炎[2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，呼吸道感染的發(fā)病率約為33%～70%[3]。在我國，對(duì)于小兒呼吸道感染幼兒期發(fā)病最多，5歲以下小兒平均每人每年發(fā)病4～6次[4]。臨床上面對(duì)小兒呼吸道感染多采用抗生素進(jìn)行治療，但對(duì)于抗生素的使用往往缺乏足夠的循證依據(jù)，并且對(duì)于一些實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的指導(dǎo)價(jià)值也缺乏足夠的證據(jù)支持[5]。在治療患兒呼吸道感染期間如果能較合理的使用抗生素，不僅可以使患兒獲得較好的治療效果，而且也能降低抗生素耐藥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

降鈣素原(procalcitonin，PCT)是無激素活性的降鈣素前肽糖蛋白，它在血漿中水平升高時(shí)常常提示有嚴(yán)重細(xì)菌、真菌、寄生蟲感染，此外，當(dāng)膿毒癥和多臟器功能衰竭時(shí)往往也會(huì)提示升高。局部有限的細(xì)菌感染、輕微的感染和慢性炎癥不會(huì)導(dǎo)致其升高[6]。有研究證明PCT指導(dǎo)成人呼吸道感染抗生素應(yīng)用有較好的療效和安全性[7]，然而尚無相關(guān)研究對(duì)PCT指導(dǎo)小兒呼吸道感染抗生素應(yīng)用進(jìn)行評(píng)價(jià)。

因此，本文擬采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，對(duì)已經(jīng)發(fā)表的PCT指導(dǎo)小兒呼吸道感染抗生素應(yīng)用的臨床隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為PCT在患兒抗生素應(yīng)用時(shí)提供進(jìn)一步的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型

納入PCT指導(dǎo)小兒呼吸道感染抗生素應(yīng)用的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究。

1.1.2 研究對(duì)象

患兒診斷為呼吸道感染，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2013年第八版《兒科學(xué)》[8]及《兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南》[9]，病程不限?；純壕邪l(fā)熱、咳嗽、咳痰及氣喘等臨床癥狀和體征?；純旱姆N族、性別、年齡、病程不限。

1.1.3 干預(yù)措施

試驗(yàn)組患者根據(jù)PCT的檢測(cè)結(jié)果調(diào)整抗生素治療療程及劑量，對(duì)照組根據(jù)患兒生命體征、臨床癥狀或醫(yī)師臨床經(jīng)驗(yàn)常規(guī)使用抗生素。試驗(yàn)組和對(duì)照組患兒性別以及開始治療的時(shí)間、療程不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

包括：①有效率：患兒經(jīng)治療后癥狀改善及緩解情況，總有效率=(治愈例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%；②抗生素使用率：患兒在治療過程中抗生素使用情況；③發(fā)熱時(shí)間：即患兒腋表溫度超過37.4℃；④咳嗽時(shí)間情況；⑤抗生素使用時(shí)間情況；⑥住院時(shí)間情況；⑦抗生素使用費(fèi)用情況；⑧不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

①會(huì)議摘要；②不同數(shù)據(jù)庫檢索到的相同文獻(xiàn)；③報(bào)道結(jié)局指標(biāo)與本研究不相關(guān)；④非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.2 檢索策略

以”Procalcitonin”,”Antibiotics”等為檢索詞計(jì)算機(jī)檢索3大英文數(shù)據(jù)庫包括：PubMed，The Cochrane Library，EMBase；以“降鈣素原”、“抗生素”等為檢索詞檢索4大中文數(shù)據(jù)庫包括： CBM、CNKI、VIP和Wan Fang Data，檢索時(shí)限截止至2018年3月。以PubMed為例，檢索式為((((Procalcitonin[Title/Abstract]) OR PCT[Text Word])) AND (((Respiratory Tract Infections[MeSH Terms]) OR Infection,Respiratory Tract[Text Word]) OR Respiratory Tract Infection[Text Word])) AND Antibiotics[Title/Abstract]。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

首先由兩位研究人員依照檢索式對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，并剔除重復(fù)文獻(xiàn)，然后背對(duì)背依照前期設(shè)定的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)已經(jīng)檢索出的相關(guān)研究文獻(xiàn)進(jìn)行初步篩選，通過閱讀文獻(xiàn)題目、摘要及關(guān)鍵詞進(jìn)行初步篩選，符合篩選標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行標(biāo)記，不符合的則進(jìn)行剔除，最后彼此核對(duì)篩選結(jié)果，如果結(jié)果存在分歧，則進(jìn)行雙方協(xié)商，如協(xié)商后仍然存在分歧，則尋求第三名研究人員解決。初步篩選相關(guān)文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文，對(duì)研究的質(zhì)量是否可靠、文中是否含有研究設(shè)定的結(jié)局指標(biāo)、統(tǒng)計(jì)方法是否科學(xué)等進(jìn)行分析，最終確定是否納入。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

對(duì)納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0進(jìn)行評(píng)估。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索和篩選結(jié)果

根據(jù)檢索式初步檢出相關(guān)文獻(xiàn)423篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余315篇，經(jīng)過閱讀文體和摘要初篩、通讀全文復(fù)篩后，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共8[10-17]篇，包括7篇中文、1篇英文。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征

納入研究的基本特征詳見表1，納入研究患兒共計(jì)1601例，年齡多集中在12歲及以下，病程少于14d，納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果見表2。

4個(gè)[11,14,16-17]研究對(duì)隨機(jī)分配方法進(jìn)行描述，1個(gè)[17]研究采用單盲，產(chǎn)生其他風(fēng)險(xiǎn)偏倚較低。詳情見圖2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 有效率

5個(gè)研究對(duì)PCT指導(dǎo)小兒呼吸道感染抗生素應(yīng)用的有效率進(jìn)行了報(bào)道，研究異質(zhì)性I2＜50%，因此選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：試驗(yàn)組和對(duì)照組有效率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.10，95%CI(1.04，1.16)，P=0.001](圖3)。

2.3.2 抗生素使用率

4個(gè)研究對(duì)PCT指導(dǎo)小兒呼吸道感染抗生素應(yīng)用的抗生素使用率進(jìn)行了報(bào)道，研究異質(zhì)性I2≥50%，因此選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：試驗(yàn)組和對(duì)照組抗生素使用率差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.69，95%CI(0.45，1.05)，P=0.08](圖4)。

2.3.3 發(fā)熱時(shí)間

4個(gè)研究對(duì)PCT指導(dǎo)小兒呼吸道感染抗生素應(yīng)用的發(fā)熱時(shí)間進(jìn)行了報(bào)道，研究異質(zhì)性I2≥50%，因此選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：試驗(yàn)組和對(duì)照組發(fā)熱時(shí)間差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.25，95%CI(-0.74，0.24)，P=0.31](圖5)。

圖2 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Fig.2 Literature screening process and results

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Basic characteristics of the included studies

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果Tab.2 Bias risk assessment results of included studies

2.3.4 咳嗽時(shí)間

4個(gè)研究對(duì)PCT指導(dǎo)小兒呼吸道感染抗生素應(yīng)用的咳嗽時(shí)間進(jìn)行了報(bào)道，研究異質(zhì)性I2≥50%，因此選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：試驗(yàn)組和對(duì)照組咳嗽時(shí)間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD= -0.46，95%CI(-0.78，-0.14)，P=0.004](圖6)。

2.3.5 抗生素使用時(shí)間

7個(gè)研究對(duì)PCT指導(dǎo)小兒呼吸道感染抗生素應(yīng)用的抗生素使用時(shí)間進(jìn)行了報(bào)道，研究異質(zhì)性I2≥50%，因此選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：試驗(yàn)組和對(duì)照組抗生素使用時(shí)間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-2.28，95%CI(-2.59，-1.97)，P＜0.00001](圖7)。

2.3.6 住院時(shí)間

7個(gè)研究對(duì)PCT指導(dǎo)小兒呼吸道感染抗生素應(yīng)用的住院時(shí)間進(jìn)行了報(bào)道，研究異質(zhì)性I2≥50%，因此選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：試驗(yàn)組和對(duì)照組住院時(shí)間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-2.12，95%CI(-3.13，-1.11)，P＜0.0001](圖8)。

2.3.7 抗生素使用費(fèi)用

3個(gè)研究對(duì)PCT指導(dǎo)小兒呼吸道感染抗生素應(yīng)用的抗生素使用費(fèi)用進(jìn)行了報(bào)道，研究異質(zhì)性I2≥50%，因此選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：試驗(yàn)組和對(duì)照組抗生素使用費(fèi)用差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-3.39，95%CI(-4.51，-2.26)，P＜0.00001](圖9)。

2.3.8 不良反應(yīng)發(fā)生率

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果Fig.2 Bias risk assessment results of included studies

2個(gè)研究對(duì)PCT指導(dǎo)小兒呼吸道感染抗生素應(yīng)用的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行了報(bào)道，研究異質(zhì)性I2＜50%，因此選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：試驗(yàn)組和對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.99，95%CI(0.81，1.22)，P=0.96](圖10)。

3 討論

PCT已被公認(rèn)為是目前最敏感的重度感染疾病診斷指標(biāo)，其對(duì)感染前期的診斷，鑒別感染類型和感染程度，指導(dǎo)抗生素應(yīng)用等方面有很高的價(jià)值，在臨床上有很高的指導(dǎo)意義。若患者PCT<0.1ng/mL，不建議使用抗生素；若PCT>0.5ng/mL提示存在嚴(yán)重細(xì)菌感染或膿毒癥，需要開始抗生素治療。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)PCT水平則可以判斷病情進(jìn)展情況，故對(duì)于接受抗生素治療、需要暫?；蚪K止抗生素治療、監(jiān)測(cè)感染灶的患者，每天均應(yīng)監(jiān)測(cè)PCT變化。如果在治療開始72h內(nèi)每天較前一天下降30%以上，認(rèn)為治療有效，若PCT水平持續(xù)升高提示感染加重或治療失敗，PCT水平降低可以視為感染好轉(zhuǎn)和治療成功[18-20]。

本研究納入8個(gè)RCTs，共涉及1601例患者，通過Meta分析結(jié)果顯示：在有效性方面，PCT指導(dǎo)小兒呼吸道感染抗生素應(yīng)用與常規(guī)應(yīng)用抗生素相比，可顯著提高患者治療后的有效率，降低咳嗽時(shí)間、抗生素使用時(shí)間以及住院時(shí)間；經(jīng)濟(jì)性方面，應(yīng)用PCT指導(dǎo)可以降低抗生素使用費(fèi)用；在安全性方面，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與納入研究數(shù)目較少原因有關(guān)。

本研究雖然采用科學(xué)、規(guī)范的方法對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行循證評(píng)估，但仍然存在一定的局限性：首先，由于納入研究數(shù)目較少，可能會(huì)存在一定的選擇性偏倚。此外，由于納入研究由于報(bào)道周期較短，對(duì)相關(guān)不良反應(yīng)的進(jìn)展報(bào)道較少，對(duì)于該干預(yù)措施是否會(huì)降低抗生素不良反應(yīng)尚待進(jìn)一步考察。最后，納入研究并未對(duì)具體抗生素使用情況進(jìn)行報(bào)道。因此，PCT指導(dǎo)小兒呼吸道感染抗生素應(yīng)用的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性尚需大樣本、高質(zhì)量研究進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，PCT指導(dǎo)小兒呼吸道感染抗生素應(yīng)用效果顯著，可以使患兒獲得持續(xù)的臨床緩解，并降低患兒抗生素使用費(fèi)用。

圖3 兩組比較對(duì)有效率影響的Meta分析Fig.3 Meta-analysis forest plot of two groups on the effectiveness

圖4 兩組比較對(duì)抗生素使用率影響的Meta分析Fig.4 Meta-analysis forest plot of two groups on the antibiotic use rate

圖5 兩組比較對(duì)發(fā)熱時(shí)間影響的Meta分析Fig.5 Meta-analysis forest plot of two groups on the heating time

圖6 兩組比較對(duì)咳嗽時(shí)間影響的Meta分析Fig.6 Meta-analysis forest plot of two groups on the cough time

圖7 兩組比較對(duì)抗生素使用時(shí)間影響的Meta分析Fig.7 Meta-analysis forest plot of two groups on the antibiotic use time

圖8 兩組比較對(duì)住院時(shí)間影響的Meta分析Fig.8 Meta-analysis forest plot of two groups on the antibiotic hospital stay

圖9 兩組比較對(duì)抗生素使用費(fèi)用影響的Meta分析Fig.9 Meta-analysis forest plot of two groups on the antibiotic use costs

圖10 兩組比較對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生率影響的Meta分析Fig.10 Meta-analysis forest plot of two groups on the incidence of adverse reactions