何聞顥

摘要：血友病是高中《生物》課本中講述伴性遺傳規(guī)律的典型遺傳案例。但實際上血友病包括A、B、C三型，前兩者的缺陷基因位于X染色體，為伴性遺傳，而后者的缺陷基因位于常染色體，屬常染色體隱性遺傳病，只是C型的發(fā)病率非常低，因此人們多討論A、B型。本文從血友病分型及特點、遺傳規(guī)律、基因研究進展方面進行對血友病遺傳進行綜述。

關(guān)鍵詞：血友?。弧渡铩氛n本；伴性遺傳

血友病是高中《生物》課本中講述伴性遺傳規(guī)律的典型遺傳案例。但實際上血友病的類型有多種，有部分屬于伴性遺傳， 還有部分屬于常染色體遺傳。由于課本中涉及這方面內(nèi)容較少，本文對相關(guān)內(nèi)容進行綜述。

1 血友病分型及特點

血友病凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ缺乏或功能異常導致的一組出血性遺傳性疾病，根據(jù)缺乏凝血因子的不同分為血友病A、B、C型，也稱血友病甲、乙、丙型。人體在正常情況下，血管受損出血時毛細血管會通過收縮減緩出血；同時血小板會形成止血栓子將毛細血管的裂口進行填補。在此基礎(chǔ)上，血漿中的諸多凝血因子共同形成纖維蛋白凝塊，止住出血。當凝血因子中的任何一種發(fā)生缺陷，均會導致纖維蛋白凝塊形成困難，導致出血時間延長。

1.1 血友病A

血友病A是一種 X 染色體連鎖的隱性遺傳性出血性疾病，是由于凝血因子Ⅷ缺乏導致，其致病基因位于X 染色體。80%～85%的血友病患者屬于該類型。其在男性人群中的發(fā)病率為 1/5000，而女性則罕見。根據(jù)凝血因子Ⅸ的促凝活性水平分為輕、中、重型，其中Ⅸ的促凝活性分別為5%～20%、1%～5%和≤1%。當患者凝血因子水平低于正常人的33%時就可能發(fā)生出血癥狀。臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)生的異常出血，初發(fā)年齡在1～2 歲，幼兒時出現(xiàn)部位多見于口腔、舌、鼻腔，出血可為自發(fā)性、手術(shù)后或輕微外傷。隨著患兒年齡增長，出血部位會不斷增加，常見的有關(guān)節(jié)、肌肉、軟組織、口腔、消化道、牙齦等，其中關(guān)節(jié)出血占75%左右，自發(fā)性出血頻率也會增加。頭部、神經(jīng)系統(tǒng)、頸部、消化道等部位的嚴重出血可危及患者生命。該型患者基因和綠色覺異 常位點緊密連鎖。

1.2 血友病B

血友病B也為X連鎖隱性遺傳病，是由于凝血因子Ⅸ發(fā)生基因突變導致。其男性人群中的發(fā)病率為 1/25000，該類型占15%～20%。臨床表現(xiàn)與血友病A相似，但治療藥物不同。血友病B根據(jù)Ⅸ的促凝活性水平分為輕、中、重型，Ⅸ的促凝活性分別為6%～30%、2%～5%和<1%。生物課本中講的血友病為A、B兩型。

1.3 血友病C

血友病C是由于凝血因子Ⅺ缺乏導致，但致病基因在常染色體，屬于常染色體隱性遺傳病。出血癥狀較輕，約有1%的患者屬于該類型，在我國極為少見。因此通常臨床、文獻研究的血友病多指A、B兩型。盡管如此，由于控制上述三種血友病類型的基因不位于同一染色體，課本將該病列入伴性遺傳，似有不妥之處。

2 血友病的遺傳規(guī)律

凝血因子Ⅷ和Ⅸ編碼均位于X染色體上， 作為僅有一條 X 染色體的男性，如果其攜帶血友病基因，凝血因子Ⅷ或Ⅸ不能正常合成，則會發(fā)病，為血友病患者。女性有兩條 X 染色體，即使有1條有缺陷，另一條正常的 X 染色體也會彌補其缺陷。由于兩條 X 染色體同時有缺陷的幾率極低，因此，女性成為患者的幾率也極為少見，為血友病基因攜帶者。但有缺陷的基因可傳給子女。

男性血友病患者與健康女性婚配后，其所生男孩由于承襲的是患者正常的Y 染色體，因此是正常人；其所生女孩由于承襲的是有缺陷的 X 染色體，因此是血友病攜帶者。女性血友病攜帶者與健康男性婚配后，其將正常和有缺陷的X 染色體傳給子女的機會各占50%，因此其所生男孩和女孩各有一半的可能性分別為血友病患者和基因攜帶者。但當男性血友病患者與女性攜帶者婚配，其所生女孩有可能從父母各承襲一條有缺陷的X 染色體，則為血友病患者。但由于這種情況極為罕見，所以女性成為患者的情況也極為罕見。從遺傳規(guī)律看， 血友病應(yīng)有明確的家族史。但據(jù)統(tǒng)計，60%的血友病患者有家族史，其余可能為其他家族成員由于病情較輕未進行血友病相關(guān)檢查，還有部分可能為基因突變。

3 基因研究進展

由于血友病目前尚無根治措施，盡早實施基因診斷，以準確的檢測出血友病患者家族中的基因突變攜帶者，采取相關(guān)干預(yù)措施是控制該病的重要途徑。

凝血因子Ⅷ和Ⅸ基因均位于X 染色體長臂末端，兩者相距35 厘 摩。 其中前者長度186kb，有 26 個外顯子和 25 個內(nèi)含子組成，編碼2351 個氨基酸。成熟的Ⅷ蛋白包括不同的氨基酸區(qū)域，在Ⅷ蛋白功能中的作用不同，Ⅷ因子的引起缺乏或功能異常可能會蛋白質(zhì)或量的異常，進而引起出血的發(fā)生?；螨嫶?，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，引起基因突變的種類繁多、異質(zhì)性高，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)血友病患者Ⅷ因子的基因突變有2000種以上。其中較為常見的熱點是22 號、1號內(nèi)含子的倒位突變。其中22 倒位突變是導致凝血因子Ⅷ嚴重缺乏的重要原因，該倒位的檢測方法包括倒位聚合酶鏈反應(yīng)、長距離聚合酶鏈反應(yīng)、Southern blotting。內(nèi)含子 1 倒位突變是導致凝血因子Ⅷ嚴重缺乏的另一重要原因，可采用雙管 聚合酶鏈反應(yīng)的方法進行檢測。在倒位陰性的患者中，突變包括基因缺失、點突變、插入、剪接、復(fù)制突變等，可采用直接核酸測序法進行檢測。

凝血因子Ⅸ基因較Ⅷ結(jié)構(gòu)簡單，長度僅為 34 kb，包含 8 個外顯子 和 7 個內(nèi)含子。其基因缺陷類型繁多， 且無明顯突變熱點。但由于其基因較小，可采用直接基因測序法發(fā)現(xiàn)基因突變。

4 結(jié)語

血友病目前尚無徹底根治的方法，有部分癥狀較輕者對其生活影響不大，但也有部分患者臨床癥狀較重，甚至危及生命安全，治療費用巨大。及時實施對患者的基因診斷，以檢測出其家系中的基因突變攜帶者，及時采取干預(yù)措施，降低血友病患兒的出生率是控制該病的重要措施。盡管基因檢測技術(shù)突飛猛進，但由于血友病尤其是血友病A患者，凝血因子Ⅷ因子基因龐大，異質(zhì)性高，目前仍有近2%的患者其基因突變位點不能檢測出，因此應(yīng)加強對血友病患者進行基因突變發(fā)病機制及其相關(guān)診斷技術(shù)的研究，以更好的控制血友病。

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（作者單位：江蘇省六合高級中學）