柏業(yè)軍 張培影 李志剛 陸建輝，3 陸 斌

（1.江蘇省海門市中醫(yī)院，江蘇 海門 226100；2.江蘇省徐州市心血管病研究所，徐州市中心醫(yī)院，江蘇 徐州 221009；3.蘇州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 蘇州 215123）

慢性心力衰竭（CHF）是各種心臟疾病的終末狀態(tài)及死亡的重要原因。多由于感染、心律失常、冠心病、高血壓、過度勞累等原因引起，表現(xiàn)為呼吸困難、喘息、水腫等，給患者帶來較大的痛苦。全世界約有2 000多萬心力衰竭患者，并且以每年200萬的速度遞增［1］，2012年間中國心力衰竭的費用高達54億2 000萬美元，列為中、低收入國家最大的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，占醫(yī)療總費用的5.01%［2］。而且隨著社會老齡化程度加深發(fā)病率逐年上升，嚴(yán)重危害人們的生命健康，正在成為我國心血管病領(lǐng)域的重要公共衛(wèi)生問題［3］。目前對于心力衰竭的治療，臨床上多采用強心、利尿、擴血管、β受體阻滯劑以及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）等，短期內(nèi)療效確切，但容易反復(fù)。中藥以其療效持久、副作用小的優(yōu)點得到醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注及研究。黃芪甘溫，歸肺、脾、肝、腎經(jīng)，能益氣補虛振奮心陽利水，正好針對了心力衰竭的病機。黃芪可增強心肌收縮力和心肌細(xì)胞興奮收縮耦聯(lián)，它能產(chǎn)生明顯的正性肌力效應(yīng)，其功能與洋地黃的正性肌力作用相似［5-8］。為了評估黃芪中藥制劑在CHF治療中的作用，選擇黃芪及其中藥制劑的隨機對照試驗（RCT）文獻進行系統(tǒng)綜述，以獲得其治療CHF的臨床療效和安全性的證據(jù)，為臨床應(yīng)用提供較為可靠的依據(jù)。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻選擇 納入標(biāo)準(zhǔn)：采用隨機對照方法進行的臨床研究；符合CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］，紐約心臟病學(xué)會心功能分級Ⅱ～Ⅳ級；在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用黃芪中藥制劑治療；對照組僅用西醫(yī)常規(guī)治療的文獻。

1.2 文獻檢索 計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)全文等數(shù)據(jù)庫。檢索日期為2010年1月1日至2018年7月1日。檢索策略：中文以“黃芪”及“慢性心力衰竭”為關(guān)鍵詞，英文以“Huangqi”或“Astragalus”及“Chronic Heart Failure”或“Heart failure”或“Cardiac insufficiency”為關(guān)鍵詞進行檢索，獲得中英文文獻，并進行重復(fù)文獻篩查。以PubMed為例，其具體檢索策略如下：#1 Chronic Heart Failure ［Me SH Terms］；#2Heart Failure［Title/Abstract］OR Cardiac insufficiency ［Title/Abstract］OR Chronic heart failure ［Title/Abstract］OR Myocardial Failure［Title/Abstract］OR Left-Sided Heart Failure［Title/Abstract］OR Right-Sided Heart Failure ［Title/Abstract］ OR Congestive Heart Failure［Title/Abstract］；#3#1 OR#2；#4 huangqi OR Astragalus；#5#3 AND#4。

1.3 文獻篩選和信息 文獻由2名評價員獨立檢索文獻，并閱讀文題及摘要，對符合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻進行全文檢索及評價，意見不一致時通過請教專家討論決定。提取的資料主要包括作者、發(fā)表年限、納入病例數(shù)、治療組和對照組干預(yù)措施、觀察目標(biāo)、療程及研究方法學(xué)要素等。按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評價員手冊5.1版對RCT的偏倚風(fēng)險評估方法對納入的研究進行嚴(yán)格評價，包括隨機分配方法、分配方案隱藏、盲法應(yīng)用、失訪與意向性分析及結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review manager 5.3軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料使用相對危險度（OR）作為效應(yīng)尺度，計量資料則采用加權(quán)均方差（MD），二者均用95%可信區(qū)間（CI）表示。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗進行分析，同時結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。若納入的研究各亞組間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性或臨床差異無統(tǒng)計學(xué)意義時，采用隨機效應(yīng)模型進行分析。如組內(nèi)異質(zhì)性過大或臨床認(rèn)為不宜合并時，采用描述性分析。必要時采用敏感性分析檢驗結(jié)果的穩(wěn)定性。對納入研究的發(fā)表偏倚通過Review manager 5.3繪制漏斗圖來實現(xiàn)。

2 結(jié) 果

2.1 文獻篩選流程圖及檢索結(jié)果 見圖1。初檢出相關(guān)文獻349篇文獻。經(jīng)過閱讀納入標(biāo)準(zhǔn)、摘要、全文后，最終納入13篇符合研究的文獻。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的一般情況 見表1。本研究最終納入13篇RCT文獻，共計患者1 177例，其中治療組589例，對照組588例。

表1 納入研究基本信息

2.3 黃芪及其中藥制劑治療CHF總體臨床療效Meta分析 見圖2。9篇［11-13，16-21］文獻均分析了治療組和對照組治療后的療效，用RevMan5.3軟件分析得到的臨床總有效率的相對危險度。分析顯示，這9個RCT研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.29，I2=18%），故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，合并應(yīng)用黃芪或其中藥制劑治療CHF比單純常規(guī)西藥更有效［OR=3.92，95%CI（2.64，5.83），P＜0.00001］。

圖2 黃芪中藥制劑治療CHF總體臨床療效Meta分析

2.4 黃芪及其中藥制劑治療CHF對LVEF影響的Meta分析 見圖3。納入的12篇［10-21］文獻報道了黃芪中藥制劑治療CHF對LVEF的影響。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.00001，I2=94%），故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，合并應(yīng)用黃芪及其中藥制劑治療CHF比單純常規(guī)西藥更有效［MD=5.46，95%CI（3.12，7.80），P＜0.00001］。

圖3 黃芪中藥制劑治療CHF對LVEF影響的Meta分析

2.5 黃芪及其中藥制劑治療 CHF對 6MWT、BNP、E/A影響的Meta分析 見表2。1）6MWT：共納入4篇［11，14，17，20］各研究，各研究之間存在異質(zhì)性（P＜0.00001，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組在6WMT增加量方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義［MD=108.83，95%CI （93.25，123.80），P＜0.00001］，提示治療組在改善患者6MWT方面明顯優(yōu)于對照組。2）E/A 比值：共納入 4 篇［11，15，20，21］各研究，各研究之間存在異質(zhì)性，（P＜0.00001，I2=90%），故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組在改善E/A比值方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義［MD=0.22，95%CI（0.11，0.33），P＜0.00001］，提示治療組在改善患者E/A比值方面明顯優(yōu)于對照組。 3）BNP：共納入 3 篇［13，18，21］各研究，各研究之間存在異質(zhì)性（P＜0.00001，I2=94%），故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組在改善E/A比值方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義［MD=-78.53，95%CI（-162.7，5.65），P=0.07］，提示治療組在降低患者BNP方面明顯優(yōu)于對照組。

表2 黃芪中藥制劑治療CHF對6MWT、BNP、E/A影響的Meta分析

圖4 黃芪中藥制劑治療CHF總臨床療效比較漏斗圖分析

2.6 發(fā)表偏倚分析 見圖4。以總體臨床療效為結(jié)局的13項RCT進行倒漏斗圖分析。結(jié)果顯示，倒漏斗圖對稱分布，發(fā)表性偏倚較小。

3 討 論

近年研究表明，中藥合并西醫(yī)治療能降低心衰病死率，明顯改善患者的生存質(zhì)量，減少患者再入院率。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，心衰屬“喘證”“水腫”等范疇，多由心陽虛衰、運血無力，久之形成血瘀、水阻而致［4］。黃芪甘溫?zé)o毒性，是補氣固本要藥，有補氣、利水、固表、增強免疫力等作用?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芪具有抗病毒、擴張血管、改善微循環(huán)、改善機體抗缺血缺氧能力等作用，在臨床上有較廣泛的應(yīng)用，能夠改善患者心血管功能，保護心肌細(xì)胞，增加冠狀動脈血流量，增強心肌收縮力，對心臟具有正性肌力作用［23］。

本研究納入13項臨床研究，共1 177例患者，結(jié)果表明，就CHF患者而言，常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上加用黃芪中藥制劑，在臨床總有效率及LVEF方面明顯優(yōu)于傳統(tǒng)西藥組。除此之外，在增加患者6WMT，降低患者血清 BNP 等方面，也有顯著的優(yōu)勢［13，18，21］。 在納入的13項臨床研究中，12項檢測了治療前后患者的LVEF，在進行Meta分析時發(fā)現(xiàn)，采用固定效應(yīng)模型分析時，異質(zhì)性大，故采用隨機效應(yīng)模型分析。在對全部文獻進行梳理時發(fā)現(xiàn)，大部分研究納入的樣本量少，療程較短，對心衰的各種血清檢測不完善，例如對ANP的檢測僅有2項研究，對YNPY和CGRP的檢測僅有1項研究，無法進行統(tǒng)計學(xué)分析。對本研究中Meta分析納入的RCT方法學(xué)質(zhì)量較低，樣本量小，均未對隨機具體方法和隨機方案隱藏進行描述，故無法準(zhǔn)確判斷其隨機的執(zhí)行情況，不排除Meta分析的陽性結(jié)果，可能與試驗的方法學(xué)質(zhì)量偏低有關(guān)。相比之下，本研究擁有以下內(nèi)容優(yōu)點：首先，筆者把搜索日期更新到2018年7月1日，并進行了相對全面的檢索；其次，為了降低臨床異質(zhì)性，筆者制定了嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)。為了保證相同的基線，所有納入診斷標(biāo)準(zhǔn)為CHF的患者，評價一致性標(biāo)準(zhǔn)的有效性，同樣的干預(yù)也是如此；再次，除臨床總有效率和LVEF外，本研究也設(shè)置LVEDD，E/A比率，6MWT等指標(biāo)旨在明確心臟狀況。

綜上所述，本研究表明，黃芪中藥制劑與西藥相結(jié)合，臨床總有效率、LVEF和其他心臟指數(shù)均明顯改善。此外，它還可以延長6MWT。然而，由于所包含的RCT的局限性，需要科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)、嚴(yán)格執(zhí)行的質(zhì)量RCT進一步驗證其有效性。