鄒文錦，陳俊浩，黃素媚，李日鵬，黃癸卯，陳健華

精神分裂癥(schizophrenia，SZ)與雙相情感障礙(Bipolar Disorder，BD)都是臨床上常見的嚴(yán)重精神疾病，具有較多相似的臨床表現(xiàn)而難以鑒別診斷。伴有精神病性癥狀的BD更容易被誤診為SZ，近60%的伴精神病性癥狀的BD患者曾被誤診為SZ，部分BD患者甚至超過10年才獲得正確診斷[1]。BD與SZ的干預(yù)和治療方案有較大差異，如早期得不到正確診斷將對患者的治療和預(yù)后有極大影響。目前對早期SZ和BD仍缺乏有效和客觀的鑒別方法。腦自發(fā)性神經(jīng)元活動(spontaneous neural activity，SNA)在0.010～0.080 Hz的低頻段最為活躍，其中0.010～0.027 Hz主要反映腦皮層的神經(jīng)元活動，0.027～0.073 Hz反映皮層下灰質(zhì)核團的活動，靜息態(tài)低頻振幅(amplitude of low-frequency fluctuations，ALFF)算法可量化分析神經(jīng)元在無外界刺激的環(huán)境下在生理低頻段的血氧水平依賴(blood oxygen level dependent，BOLD)強度，直接反映腦SNA的強度變化，ALFF分?jǐn)?shù)(fractional amplitude of low-frequency fluctuations，fALFF)為ALFF值除以全腦全頻段振幅值的均值，進(jìn)一步消除高頻段生理學(xué)噪音的影響，可更好地反映低頻段SNA的強度[2]，已廣泛應(yīng)用于神經(jīng)及精神疾病的研究[3-4]。已有研究結(jié)果顯示SZ患者與BD患者靜息態(tài)腦神經(jīng)元功能有異常改變[3,5]，但對兩種疾病直接進(jìn)行對比分析的研究仍較少，對于兩者鑒別診斷的有價值的信息有限。本研究擬采用靜息態(tài)fMRI對首發(fā)的SZ及伴精神病性癥狀的BD患者進(jìn)行fALFF值的測量和對比分析，比較兩類患者大腦SNA變化的異同，為兩種疾病的早期鑒別診斷提供參考。

材料與方法

1.研究對象

將2014年1月-2018年7月在本院確診的首發(fā)SZ、伴精神病性癥狀的首發(fā)BD患者及健康志愿者(正常對照組)各50例。SZ及BD患者入組標(biāo)準(zhǔn)：①漢族；②右利手；③18～40歲；④符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第四版(DSM-IV-TR)中提出的SZ或BD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑤首次發(fā)病并且病程小于12個月；⑥既往未經(jīng)過任何精神科藥物和儀器治療；⑦BD患者需伴有幻覺、妄想等精神病性癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn)：①同時患有DSM-IV軸I或軸II標(biāo)準(zhǔn)的其余精神障礙；②有腦外傷導(dǎo)致的意識喪失病史；③有神經(jīng)系統(tǒng)疾病或可能引起神經(jīng)系統(tǒng)病變的軀體疾??；④懷孕和哺乳期女性；⑤有MRI掃描禁忌證或不能配合掃描者。正常對照組入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡、性別、民族和利手與患者組匹配；②無精神障礙；③兩系三代內(nèi)無精神疾病家族史。排除標(biāo)準(zhǔn)同患者組的第②-⑤條。4例SZ患者及5例BD患者因不配合掃描或頭動超出標(biāo)準(zhǔn)而被剔除，最終有46例SZ患者、45例BD患者及正常對照組50例納入統(tǒng)計分析。

本研究方案經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)，并獲得被試者或其法定監(jiān)護人書面知情同意。

2.研究方法

臨床評估：由精神科醫(yī)師采用DSM-Ⅳ軸I障礙臨床定式訪談(structured clinical interview for DSM-Ⅳ-TR axis Ⅰ disorder)對臨床診斷為SZ及BD的患者進(jìn)行評估，由高級職稱精神科醫(yī)師復(fù)核診斷無分歧方可納入研究。并采用陽性和陰性癥狀量表(positive and negative syndrome scale，PANSS)對SZ及BD患者的精神病性癥狀進(jìn)行評估，采用楊氏躁狂量表(Young manic rating scale，YRMS)及漢密爾頓抑郁量表17項(Hamilton depression scale-17 items，HAMD-17)評估BD患者的情緒狀態(tài)(SZ患者根據(jù)SZ的診斷標(biāo)準(zhǔn)入組，沒有進(jìn)行情緒狀態(tài)評估)，采用韋氏智力量表(Wechsler intelligence scale，WIS)評估SZ及BD患者的智力。對照組經(jīng)一般健康問卷調(diào)查進(jìn)行初篩，結(jié)果顯示精神正常者再經(jīng)精神科醫(yī)師使用SCID-Ⅰ正常對照版進(jìn)行評估，確認(rèn)為無精神健康者即納入本研究。所有臨床評估在影像檢查當(dāng)天完成。

3.影像數(shù)據(jù)采集

使用Philips Achieva 3.0T X-series磁共振成像儀和8通道相控陣頭部線圈。掃描前對所有被試(尤其是對雙相躁狂患者)詳細(xì)說明掃描時間及注意事項，愿意配合者再進(jìn)行掃描。靜息態(tài)掃描時被試仰臥，全程閉目，囑平穩(wěn)呼吸，盡量不進(jìn)行思維活動，戴耳塞及去磁隔音耳機，以海綿墊固定頭部。所有被試先行常規(guī)T1WI及T2WI序列MRI掃描以排除腦器質(zhì)性病變。三維結(jié)構(gòu)像采用快速梯度回波T1WI 序列，掃描參數(shù)：TR 8.2 ms，TE 3.7 ms，視野256 mm×256 mm，體素1 mm×1 mm×1 mm，重建矩陣256×256，層數(shù)188，層厚1 mm，層間距0 mm，激勵次數(shù)1。靜息態(tài)fMRI采用梯度回波EPI序列：TR 2000 ms，TE 30 ms，視野220 mm×220 mm；體素3.44 mm×3.44 mm×4 mm，重建矩陣64×64；層數(shù)33；層厚4 mm；層間距0.6 mm；激勵次數(shù)1，共掃描240個時相。

表1 三組的基本臨床資料

表3 組間fALFF值差異有統(tǒng)計學(xué)意義的腦區(qū)分布

4.影像數(shù)據(jù)預(yù)處理

結(jié)構(gòu)像及靜息態(tài)MRI數(shù)據(jù)均在Matlab2012b平臺上運用DPARSF軟件進(jìn)行后處理。首先，將圖像的DICOM格式轉(zhuǎn)換成NIFIT格式。靜息態(tài)數(shù)據(jù)預(yù)處理步驟包括去除前10個時間點的數(shù)據(jù)；時間層校正；頭動校正，去除平移大于2 mm及旋轉(zhuǎn)大于2°的數(shù)據(jù)；結(jié)構(gòu)像與功能像進(jìn)行配準(zhǔn)；根據(jù)蒙特利爾神經(jīng)科學(xué)研究所(Montreal Neurological Institute，MNI)模板進(jìn)行空間標(biāo)準(zhǔn)化；采用4 mm的半高全寬進(jìn)行平滑處理；去線性漂移；將每個體素的ALFF值除以全腦平均值得到fALFF值用以統(tǒng)計。

5.統(tǒng)計分析

臨床資料的統(tǒng)計分析使用SPSS 18.0軟件，計數(shù)資料采用卡方檢驗，計量資料符合正態(tài)分布者，三組間比較采用方差分析，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)性分析法。影像數(shù)據(jù)的兩兩比較使用SPM 12軟件，組間比較采用雙樣本t檢驗，用錯判率(false discovery rate，F(xiàn)DR)校正。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.臨床資料的組間比較

三組受試者的臨床資料見表1。三組間性別、年齡的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。SZ組的受教育年限及智力低于其余兩組，納入作為協(xié)變量；BD組與正常組的智商及受教育年限的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

BD組的YRMS和HAMD評分、BD與SZ組的PANSS評分見表2。BD組患者均處于躁狂期(YRMS評分>6分，HAMD評分<8分)，SZ組和BD組的PANSS總分、一般病理分的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，SZ組的陽性癥狀評分低于BD組，陰性癥狀評分高于BD組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組間精神病性癥狀及情緒量表評分

2.fALFF值的組間比較

各組間比較fALFF值差異有統(tǒng)計學(xué)意義(FDR校正，P<0.05)的相關(guān)腦區(qū)見表3。SZ組雙側(cè)小腦后葉及雙側(cè)楔前葉皮層的fALFF值明顯低于BD組(圖1)；SZ組與正常組比較：SZ組雙側(cè)額上回、額中回和中央前后回的fALFF值明顯降低，而雙側(cè)前扣帶回的fALFF值增高(圖2)；BD組與正常組比較：BD組右側(cè)海馬、海馬旁回fALFF值明顯降低，而右側(cè)舌回-梭狀回的fALFF值增高(圖3)。

圖1 SZ組fMR圖像，藍(lán)色區(qū)表示SZ組fALFF值顯著小于BD組的腦區(qū)(FDR校正，P<0.05)。圖2 SZ組fMR圖像，紅黃區(qū)表示fALFF值較正常組顯著增高的腦區(qū)，藍(lán)色區(qū)表示fALFF值顯著降低的腦區(qū)(FDR校正，P<0.05)。

圖3 BD組fMR圖像，與正常組比較，紅黃區(qū)表示fALFF值較正常組顯著增高的腦區(qū)，藍(lán)色區(qū)表示fALFF值顯著降低的腦區(qū)(FDR校正，P<0.05)。 圖4 散點圖顯示SZ患者小腦后葉fALFF值與陰性癥狀評分間呈正相關(guān)。

相關(guān)性分析結(jié)果顯示，SZ患者雙側(cè)小腦后葉的fALFF值與PANSS陰性癥狀評分間呈正相關(guān)(圖4)，相關(guān)系數(shù)r值為0.46(P<0.001)。

討 論

本研究結(jié)果顯示，靜息態(tài)下SZ患者的雙側(cè)小腦后葉和楔前葉的fALFF值低于BD患者，SZ患者小腦后葉的fALFF值與陰性癥狀評分間呈正相關(guān)。Meda等[6]對比了180例BD患者、220例SZ患者及兩者的高危人群(分別為134例和150例)，以及242例健康對照者，發(fā)現(xiàn)SZ患者的雙側(cè)楔前葉和小腦等腦區(qū)的fALFF值低于BD患者和正常組，SZ高危人群中該區(qū)域的fALFF值增高，而BD患者及其高危人群均無此表現(xiàn)，提示SZ患者楔前葉和小腦的神經(jīng)元活動在進(jìn)展為SZ前增強、在發(fā)病后減弱，而BD患者此腦區(qū)的活動強度在發(fā)病前后均無明顯改變，說明兩種精神疾病在進(jìn)展過程中神經(jīng)元活動異常和代償?shù)男问胶蜋C制有一定差異。楔前葉從屬于默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)是在靜息態(tài)下仍處于活躍狀態(tài)并具有高度時間同步性以應(yīng)對隨時而來的外界刺激的一組腦區(qū)，充當(dāng)著保護腦組織和觸發(fā)相應(yīng)腦功能活動的角色[7]。本研究結(jié)果提示，在發(fā)病早期BD患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能未發(fā)生改變或改變程度明顯較SZ患者輕，這一機制也可能是兩種疾病在病程進(jìn)展后會出現(xiàn)越來越多不同臨床表現(xiàn)的病理基礎(chǔ)。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為小腦只負(fù)責(zé)運動協(xié)調(diào)，但近期的研究中發(fā)現(xiàn)在執(zhí)行認(rèn)知和行為測試任務(wù)時小腦與額葉背外側(cè)皮層的功能連接明顯增強[8]。Bernard等[9]發(fā)現(xiàn)有輕微精神癥狀的SZ高危人群中小腦與額葉皮層的功能連接降低，而無精神癥狀的高危人群則無此表現(xiàn)。這些研究結(jié)果提示小腦活動與額葉皮層活動具有協(xié)同性和時間同步性，直接或間接參與了認(rèn)知和行為的支配和調(diào)節(jié)，也與精神病性癥狀的發(fā)生有一定關(guān)系，本研究結(jié)果與這些研究結(jié)果間具有一致性。

本研究中SZ患者表現(xiàn)為雙側(cè)額葉皮層的fALFF值降低，雙側(cè)前扣帶回的fALFF值增高，這與近期的一項對未用藥的首發(fā)SZ患者的靜息態(tài)fALFF研究結(jié)果一致[10]。Xu等[11]采用Meta分析方法總結(jié)了6個研究中共514例分裂癥患者及518例健康對照者的相關(guān)研究結(jié)果，此大樣本分析結(jié)果顯示SZ患者中ALFF和fALFF值的降低主要位于雙側(cè)額葉背外側(cè)皮層、頂葉后部及雙側(cè)枕葉皮層，增高則主要位于前扣帶回、島葉和眶周額葉皮層。Li等[12]的縱向研究中發(fā)現(xiàn)，首發(fā)SZ患者初次掃描及一年后隨訪時均可見雙側(cè)額葉皮層的ALFF值降低，而只在一年后隨訪時可見新出現(xiàn)雙側(cè)丘腦和楔前葉的ALFF值降低及多個皮層下神經(jīng)核團的ALFF值增高。這些研究結(jié)果提示SZ患者在發(fā)病早期即可出現(xiàn)額葉皮層的SNA強度降低，額葉皮層、尤其是額葉背外側(cè)皮層是情緒處理、工作記憶、認(rèn)知、行為和注意力及多種精神活動的控制環(huán)路中的最高級控制中樞[13]。SZ患者在病程早期的腦功能MRI顯示額葉皮層功能低下，可能與此類SZ患者表現(xiàn)為各種精神癥狀、認(rèn)知及行為功能缺陷以及情緒處理障礙等相關(guān)癥狀是一致的。

雙側(cè)前扣帶回是邊緣系統(tǒng)和獎賞環(huán)路的重要組成部分，在多個由額葉皮層支配的神經(jīng)環(huán)路中對下級神經(jīng)元活動起負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用[14]。本研究中SP患者雙側(cè)前扣帶回的SNA強度增高，可能是對額葉皮層SNA強度降低的一種代償機制。有研究者發(fā)現(xiàn)在SP發(fā)病早期可見前扣帶回的代償作用較強，但隨著病程進(jìn)展這種代償能力逐漸減弱，前扣帶回局部SNA強度會逐漸減弱甚至降低[15]。本研究未能驗證病程處于中后期的SZ患者的腦功能情況。本研究結(jié)果顯示，BD組患者的右側(cè)海馬和海馬旁回fALFF值降低，而右側(cè)舌回、梭狀回的fALFF值增高。已有研究者在首發(fā)BD患者及只有閾值下躁狂表現(xiàn)的BD高危人群中發(fā)現(xiàn)海馬的腦功能存在異常[16-17]。Otten等[18]采用Meta分析總結(jié)了25項針對BD患者的影像研究結(jié)果，有21項研究中發(fā)現(xiàn)海馬和海馬旁回存在功能或/和結(jié)構(gòu)的異常，提示在BD患者中海馬和海馬旁回為易損結(jié)構(gòu)之一，并可能是BD患者早期出現(xiàn)陳述性記憶力損害的病理基礎(chǔ)。Xu等[3]的研究中發(fā)現(xiàn)BD患者的舌回和梭狀回的ALFF值降低，但其未對患者的病程進(jìn)行限定，而本研究結(jié)果顯示BD患者的舌回-梭狀回的fALFF值增高，可能的原因是首發(fā)患者病程短以及舌回-梭狀回的功能處于亢進(jìn)或代償狀態(tài)。

綜上所述，靜息功能MRI通過測量腦組織的fALFF值可顯示首發(fā)SZ患者和BD患者存在不同腦區(qū)的腦功能改變，SZ患者以雙側(cè)額葉皮層損害為主，BD患者以海馬等邊緣結(jié)構(gòu)損害為主，首發(fā)SZ患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)和小腦功能損害比首發(fā)BD明顯，這些表現(xiàn)可能可作為SZ與BD早期鑒別診斷的參考依據(jù)。本研究存在樣本量小、參考指標(biāo)單一等不足之處，在今后的研究中將使用多模態(tài)及多參數(shù)MRI方法來進(jìn)一步探討SZ和BD的病理生理機制。