侯茜媛 馮勤梅 呂真嬌 馬慧涵

宮頸癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，在人群中的發(fā)病率僅次于乳腺癌[1]，嚴(yán)重威脅著女性的生命。宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical in traepithelial neoplasia，CIN)是一組與宮頸浸潤癌密切相關(guān)的癌前病變的統(tǒng)稱。從CINⅢ級(jí)到宮頸癌的發(fā)病大約需要10年，所以CINⅢ級(jí)的診治尤為重要。目前針對(duì)CINⅢ多采用宮頸錐切術(shù)，效果是可以肯定的，但是由于宮頸多中心性、跳躍性發(fā)病[2]，宮頸錐切切緣陰性也不能排除存在病灶殘留，有研究通過對(duì)切緣陰性患者補(bǔ)充手術(shù)標(biāo)本的分析，發(fā)現(xiàn)仍存在病灶殘留[3]，進(jìn)一步對(duì)有殘留病灶標(biāo)本分析發(fā)現(xiàn)，多點(diǎn)CINⅢ級(jí)占70.0%。有研究表明：多點(diǎn)CINⅢ級(jí)(≥2點(diǎn))是錐切術(shù)后宮頸存在持性或復(fù)發(fā)性病變的高危因素[4-5]。通過對(duì)多點(diǎn)CINⅢ級(jí)患者進(jìn)行相關(guān)因素分析，明確其發(fā)病的危險(xiǎn)因素，從而準(zhǔn)確預(yù)測錐切術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，為多點(diǎn)CINⅢ級(jí)下一步治療提供依據(jù)，更有效、規(guī)范地進(jìn)行針對(duì)性的隨訪，降低宮頸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)象與方法

一、對(duì)象

選取2014年9月到2017年9月經(jīng)我院確診的CINⅢ級(jí)患者為研究對(duì)象，共300例，詳細(xì)記錄患者年齡、婚育史、生活習(xí)慣、病理結(jié)果等資料。患者年齡40-70歲，平均年齡(49.7±5.3)歲。

二、方法

1.宮頸錐切術(shù)

用冷刀錐切術(shù)，切除范圍：病灶外0.5 cm，錐切高延伸至頸管2.0～2.5 cm，切除宮頸送病理。術(shù)者為經(jīng)規(guī)范系統(tǒng)的腫瘤學(xué)?？婆嘤?xùn)的高年資醫(yī)師。

2.臨床診斷

術(shù)前均行陰道鏡下宮頸多點(diǎn)活檢+頸管搔刮術(shù)，依據(jù)病變細(xì)胞幾乎占據(jù)2/3層以上或全部上皮細(xì)胞層，核質(zhì)比顯增大，核分裂象多，無極性，即重度宮頸上皮內(nèi)瘤變。單點(diǎn)CINⅢ級(jí)為只有1點(diǎn)存在病變，多點(diǎn)CINⅢ級(jí)為病變部位≥2點(diǎn)，所有病理檢查均由專業(yè)病理醫(yī)師做出診斷。

3.分組

根據(jù)術(shù)后病理將300人分組，術(shù)后病理為多點(diǎn)CINⅢ級(jí)為病例組，術(shù)后病理為單點(diǎn)CINⅢ級(jí)為對(duì)照組，分析多點(diǎn)CINⅢ級(jí)與年齡、絕經(jīng)、孕產(chǎn)次、接觸性出血、HPV、首次性生活年齡、性伴侶人數(shù)、陰道pH等因素的相關(guān)性。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件，將影響多點(diǎn)CINⅢ級(jí)的各因素行單因素分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)一步行多因素logistic回歸分析(向前回歸)，年齡和HPV、HPV和陰道pH構(gòu)建新的診斷指標(biāo)。不同指標(biāo)的診斷效果進(jìn)行ROC曲線分析。

結(jié) 果

一、多點(diǎn)CINⅢ級(jí)的單因素分析

對(duì)照組103例，病例組197例，其中年齡、孕次、陰道pH值、HPV感染、首次性生活年齡、性伴侶人數(shù)與多點(diǎn)CINⅢ級(jí)相關(guān)(P<0.05)，絕經(jīng)狀態(tài)、生產(chǎn)次數(shù)、有無接觸性出血、是否有避孕藥的使用與多點(diǎn)CINⅢ級(jí)無明顯相關(guān)性(P>0.05)。見表1。

二、多點(diǎn)CINⅢ級(jí)的多因素分析

以單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的年齡、孕次、陰道pH值、HPV感染、首次性生活年齡、性伴侶人數(shù)為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：年齡>50歲、陰道PH值≥6、HPV高危感染、孕次≥4、性伴侶人數(shù)≥2是多點(diǎn)CINⅢ級(jí)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表2。

表1 多點(diǎn)CINⅢ級(jí)的單因素分析

§HPV:High risk:HPV16、HPV18; Low risk:other HPV;*P<0.05

表2 多點(diǎn)CINⅢ級(jí)多因素logistic回歸分析

三、ROC曲線及曲線下面積的比較

將年齡、HPV感染、陰道pH值、孕次、性伴侶人數(shù)、年齡+HPV、pH+HPV分別做ROC曲線進(jìn)行比較，ROC曲線下面積越大，則模型的擬合效果越好。HPV的曲線下面積為0.71，其預(yù)測效果優(yōu)于其他獨(dú)立危險(xiǎn)因素。年齡+HPV的曲線下面積為0.73，HPV+PH的曲線下面積為0.72，其預(yù)測效果優(yōu)于單獨(dú)兩個(gè)指標(biāo)。HPV+PH的靈敏度：64.5%，特異度78.6%，約登指數(shù):0.43，年齡+HPV：靈敏度：75.6%，特異度：60.2%，約登指數(shù)：0.35。見圖1、表3。

圖1 多種高危因素的ROC曲線圖Figure 1 ROC plot of various high risk factors

Diagnostic indicatorArea underthe curveStandarderror95%CIAge0.620.03 0.55～0.68pH0.600.03 0.52～0.66HPV0.710.030.65～0.77Gravidity0.610.03 0.60～0.72Sexual partners0.570.03 0.50～0.64Age+HPV0.730.03 0.67～0.80HPV+pH0.720.030.67～0.78

討 論

宮頸癌是威脅女性健康的惡性腫瘤之一。宮頸上皮內(nèi)瘤變經(jīng)過漫長的病程才有可能發(fā)展成為宮頸癌，及時(shí)治療阻斷CIN進(jìn)程，即可有效預(yù)防宮頸癌。譚先杰[6]等于2008年通過對(duì)95例錐切術(shù)后CINⅢ級(jí)、無生育要求、要求繼續(xù)手術(shù)患者行子宮全切術(shù)，發(fā)現(xiàn)即使切緣陰性，錐切后仍舊有42.4%有持續(xù)性或復(fù)發(fā)性病灶，與Natee[7]等在2005年的研究結(jié)果相似。所以通過對(duì)多點(diǎn)CINⅢ級(jí)發(fā)生的相關(guān)因素分析，進(jìn)一步對(duì)CINⅢ級(jí)病人分流，對(duì)降低宮頸癌的發(fā)病有重要意義。

一、HPV感染

HPV感染在宮頸癌的發(fā)病中扮演重要角色。HPV感染通常是短暫的，70～90%患者在感染HPV后12～24月轉(zhuǎn)為陰性[8]。HPV有多達(dá)幾十種分型，不同的分型致病能力不同。高危型HPV主要包括16、18型，持續(xù)感染可以引起高達(dá)99.7%的宮頸癌和高級(jí)前期病變[9-10]，主要是由其中的E6和E7分別作用于宿主細(xì)胞的抑癌基因P53和Rb使之失活和降解，從而引起宮頸癌前病變及宮頸癌。因其特殊的致病能力，使得感染多呈持續(xù)、反復(fù)狀態(tài)，不易被自身清除。本次研究所選取的300例患者中，161例高危型HPV感染，其中觀察組多點(diǎn)CINⅢ級(jí)中有131例，與對(duì)照組相比，P<0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2012美國陰道鏡和宮頸病理協(xié)會(huì)(ASCCP)建議在大于30歲的婦女中定期檢查HPV分型。

二、年齡因素

有研究表明，年齡可以作為錐切術(shù)后病灶殘留的預(yù)測因子。Catarino R等人[11]將年齡確定為錐切術(shù)后殘留的預(yù)測因子與Rositch A F[12]有類似的發(fā)現(xiàn)。他們認(rèn)為，由于宮頸病變有多灶性、多點(diǎn)分布的特點(diǎn)，隨著年齡的增大，宮頸管逐漸萎縮，鱗柱交界移行帶內(nèi)移，病變?nèi)菀纂[匿到宮頸管；并且老年患者既往未行正規(guī)宮頸癌篩查，而未經(jīng)診治病變持續(xù)時(shí)間越長，其向?qū)m頸管內(nèi)生長的可能性越大，病變所占據(jù)的象限越多。本次研究中，197例多點(diǎn)CINⅢ中年齡>50者占54.8%，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與既往國內(nèi)外的研究相符，年齡與多點(diǎn)CINⅢ級(jí)密切相關(guān)。所以年齡越大的女性患者，應(yīng)積極行宮頸癌篩查，從而達(dá)到早發(fā)現(xiàn)、早治療的效果，降低宮頸癌的發(fā)病率。

三、陰道pH值

陰道微生態(tài)環(huán)境在女性生殖健康中起著重要作用，有抵御陰道感染、尿路感染、HIV感染等重要作用[13]。健康女性的陰道pH=3.8～4.5，陰道酸性環(huán)境主要由乳酸桿菌與雌激素來維持。Banut-Sabine[14]于2006年、Zozaya-hindhliffe[15]于2010年通過對(duì)患者陰道微生態(tài)監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)pH異常升高，乳酸桿菌的檢出率明顯降低，減弱了陰道局部微環(huán)境對(duì)其他病原微生物的抑制作用，其優(yōu)勢地位被其他菌群所替代，造成了陰道微生態(tài)環(huán)境的失衡，使各種陰道病的產(chǎn)生增加，促進(jìn)陰道上皮內(nèi)病變的發(fā)生。本研究顯示多點(diǎn)CINⅢ級(jí)患者陰道pH值升高者占71.1%，說明多點(diǎn)CINⅢ級(jí)患者大多數(shù)處于陰道微生態(tài)失衡狀態(tài)，pH異常升高，這與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。

四、妊娠史

有研究表明，隨著女性妊娠次數(shù)的增加，體內(nèi)雌孕激素的改變，使得宮頸鱗柱交接向內(nèi)轉(zhuǎn)移，體內(nèi)妊娠期內(nèi)分泌及營養(yǎng)作用會(huì)是使病毒和細(xì)菌感染的機(jī)會(huì)增加，從而增加HPV的感染，成為宮頸癌前病變的發(fā)病因素[16]。但是大多數(shù)文獻(xiàn)表明，妊娠次數(shù)的多少并不影響宮頸HPV的感染，與宮頸癌前病變及宮頸癌的發(fā)病無關(guān)[17-18]。Kim[19]等通過對(duì)817例HPV感染導(dǎo)致宮頸上皮內(nèi)病變患者分析表明，孕次與宮頸HPV感染息息相關(guān)，但是只有妊娠≥4次才能增加HPV感染，從而導(dǎo)致宮頸癌前病變的發(fā)生。本研究通過300例患者的單因素分析發(fā)現(xiàn)，孕次≥4與多點(diǎn)CINⅢ級(jí)發(fā)生相關(guān)。本研究需擴(kuò)大樣本數(shù)，進(jìn)一步明確孕次與多點(diǎn)CINⅢ級(jí)關(guān)系。

五、性行為因素

多個(gè)性伴侶、初次性生活年齡過小、性伴侶患性傳播疾病[20]被證實(shí)是宮頸高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變的高危因素。多個(gè)性伴侶及性伴侶的性行為增加宮頸HPV的感染，從而增加宮頸癌前病變的發(fā)生。本研究得出相同的結(jié)論，多個(gè)性伴侶為多點(diǎn)CINⅢ級(jí)的危險(xiǎn)因素，這提醒我們對(duì)于有多個(gè)性伴侶的人群應(yīng)有更多的關(guān)注。

由于CIN病灶呈多中心型發(fā)展，錐切術(shù)后可能殘留部分病灶，而多點(diǎn)CINⅢ級(jí)是引起病變殘留的因素之一。本研究分析表明，HPV高危感染、年齡>50歲、孕次≥、陰道PH值≥6、性伴侶人數(shù)≥2與多點(diǎn)CINⅢ級(jí)發(fā)生高度相關(guān)。而多種研究表明，隨著年齡的增大，免疫功能下降，抵抗力下降增加HPV的感染；隨著陰道PH的異常升高，陰道抵抗能力下降，增加HPV的感染。為進(jìn)一步了解多種因素的相關(guān)性，本研究參考Park等[4]的研究分類,將相互有影響高危因素組合，發(fā)現(xiàn)年齡+HPV及HPV+pH預(yù)測效果明明顯優(yōu)于兩個(gè)指標(biāo)單獨(dú)診斷。表明年齡越大、陰道pH異常升高，宮頸感染HPV的風(fēng)險(xiǎn)越大，增加癌前病變的發(fā)生。

六、多點(diǎn)CINⅢ下一步臨床處理探討

大部分文獻(xiàn)資料認(rèn)為宮頸錐切切緣陽性與病變殘存及復(fù)發(fā)有相關(guān)性。Bekker[21]的研究表明切緣陽性者60%～82%有殘存病灶，所以目前對(duì)于錐切術(shù)后切緣陽性者、無生育要求者一致認(rèn)為需行子宮全切術(shù)。而Reich報(bào)導(dǎo)，CINⅢ級(jí)行宮頸錐切術(shù)后切緣陰性者仍有0.35%的復(fù)發(fā)率。目前對(duì)于錐切術(shù)后切緣陰性的CINⅢ級(jí)下一步治療方式尚無明確指南，是否多點(diǎn)CINⅢ級(jí)是錐切術(shù)后切緣陰性病變殘留的高危因素，目前尚無文獻(xiàn)報(bào)道。我們通過對(duì)159例45歲以上無生育要求、隨訪困難、錐切術(shù)后病理為多點(diǎn)CINⅢ級(jí)的患者，按照患者要求行子宮全切術(shù)，術(shù)后84例患者術(shù)后病理仍舊存在宮頸上皮內(nèi)瘤變，表明多點(diǎn)CINⅢ級(jí)與病變殘留存在相關(guān)性，需要我們繼續(xù)擴(kuò)大病例數(shù)從而進(jìn)一步明確多點(diǎn)CINⅢ級(jí)與錐切術(shù)后病變殘留的關(guān)系，并結(jié)合本研究多點(diǎn)CINⅢ級(jí)的多種相關(guān)危險(xiǎn)因素，為CINⅢ級(jí)病人后續(xù)治療分流，從而實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療。

綜上所述，多點(diǎn)CINⅢ級(jí)的高危因素主要有高危HPV感染、年齡、孕次、性伴侶人數(shù)、陰道pH值，雖然目前對(duì)于多點(diǎn)CINⅢ級(jí)患者后續(xù)治療無明確指南，但可以通過多個(gè)高危因素來預(yù)測疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)性，有助于高危人群的篩選，對(duì)有復(fù)發(fā)高危因素的患者，需要意識(shí)到在他們余生中繼續(xù)醫(yī)學(xué)監(jiān)護(hù)的重要性，早診斷、早治療，從而降低宮頸癌的發(fā)病率。