何云

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)是妊娠期出現(xiàn)的糖代謝異常，可導(dǎo)致感染、流產(chǎn)、胎兒畸形、早產(chǎn)等一系列嚴(yán)重的不良結(jié)局，嚴(yán)重威脅母兒健康[1]。GDM早期診斷并及時管理是保障母嬰健康、改善不良結(jié)局的關(guān)鍵。既往研究探索了血清超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,Hs-CRP)、脂聯(lián)素(adiponectin,ADP)、人新飽食分子蛋白-1(Nesfatin-1)對GDM早期診斷的意義[2]，結(jié)果差異較大，而且尚未有研究進(jìn)行同步評價。血小板反應(yīng)蛋白-1 (thrombospondin-1,TSP-1)是一種內(nèi)源性血管生成抑制因子，在人體中廣泛表達(dá)，具有調(diào)節(jié)血管新生、參與組織修復(fù)及癌細(xì)胞的生長、轉(zhuǎn)移等多種功能[3]。近期研究顯示TSP-1的表達(dá)水平與流產(chǎn)、妊娠期高血壓均相關(guān)[4]。本研究對孕中期GDM孕婦進(jìn)行隨訪，分析Hs-CRP、ADP、Nesfatin-1和TSP-1對GDM的預(yù)測意義。

對象與方法

1.研究對象：2015年2月—2017年10月期間在我院產(chǎn)檢并分娩的孕婦162例，納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～35周歲，孕16～20周，單胎妊娠，無糖尿病家族史，資料完整并愿意配合隨訪者。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠前或孕期確診糖尿病，合并甲狀腺、腎上腺等內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，合并心、肝、血液等其他重大疾病者，近半年服用過糖脂代謝類藥物者，主動要求終止妊娠者。所有患者在告知本次研究的目的基礎(chǔ)上，由其家屬和/或本人自愿簽署知情同意書，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過后開展本研究。

2.GDM篩查和診斷標(biāo)準(zhǔn)：孕婦入組后在孕24～28周進(jìn)行GDM篩查，GDM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test,OGTT)空腹血糖≥5.1 mmol/L，口服葡萄糖1 h、2 h后血糖分別≥10.0 mmol/L，≥8.5 mmol/L，符合任一項則診斷為GDM。

3.研究方法：所有入選對象要求空腹10 h以上于次日清晨抽取肘靜脈血5 ml，以3 000 r/min離心10 min獲得血清，置于-80 ℃超低溫冰箱中待測，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定Nesfatin-1(美國R&D公司)、ADP(上海酶聯(lián)生物科技有限公司)、TSP-1(上海酶聯(lián)生物科技有限公司)的含量，儀器為全自動酶標(biāo)儀(ThermoFisher,Multiskan FC)。采用免疫比濁法測定Hs-CRP，儀器為全自動生化儀(德國，西門子)。孕期Nesfatin-1、ADP、Hs-CRP的正常值范圍分別為<2.1 μg/L、>8.5 ng/L和<1.5 mg/L[2]。

4.臨床預(yù)后判斷：收集孕婦的臨床預(yù)后，包括胎膜早破、剖宮產(chǎn)、產(chǎn)后出血、產(chǎn)后感染、輕度子癇前期、圍生兒早產(chǎn)、巨大兒、低出生體重兒、新生兒窒息、高膽紅素血癥、新生兒低血糖、新生兒肺炎等，其中產(chǎn)后感染是指生殖道、切口等部位感染或指存在感染征象而無法明確感染部位者。

結(jié)果

1.一般資料分析

所有孕婦均按要求進(jìn)行檢查和隨訪，其中確診GDM孕婦73例，正常妊娠89例，兩組年齡、BMI、孕周比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。研究組Nesfatin-1 和Hs-CRP水平高于對照組，而ADP、TSP-1低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組孕婦一般臨床資料比較

*兩組比較，P<0.05

2.兩組對象母嬰結(jié)局情況比較

研究組胎膜早破、剖宮產(chǎn)、產(chǎn)后出血、產(chǎn)后感染、輕度子癇前期、圍生兒早產(chǎn)、巨大兒、低出生體重兒、新生兒窒息、高膽紅素血癥、新生兒低血糖、新生兒肺炎發(fā)生率均高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 GDM和正常妊娠母親妊娠結(jié)局比較[n(%)]

*與正常妊娠組比較，P<0.05

表3 GDM和正常妊娠新生兒結(jié)局比較[n(%)]

*與正常妊娠組比較，P<0.05

3.ROC曲線分析TSP-1對GDM的診斷價值

通過ROC曲線分析TSP-1對GDM的診斷價值，約登指數(shù)最大時曲線下面積為0.78(95%CI：0.70～0.84)，靈敏度為0.79，特異度為0.80，此時最佳診斷值為110.6 ng/ml，見圖1。

4. ROC曲線分析TSP-1對母嬰不良結(jié)局的診斷價值

ROC曲線分析TSP-1對孕母結(jié)局診斷價值，約登指數(shù)最大時曲線下面積為0.80(95%CI：0.74～0.89,Z=5.07,P<0.05)，靈敏度為0.77，特異度為0.83，最佳診斷值為112.6 ng/ml，見圖2A；TSP-1預(yù)測新生兒不良結(jié)局的曲線下面積為0.82(95%CI：0.78～0.90,Z=4.36,P<0.05)，靈敏度為0.76，特異度為0.87，此時最佳診斷值為115.4 ng/ml，見圖2B.

圖1 ROC曲線分析TSP-1對GDM的診斷價值

圖2 ROC曲線分析注：圖A：TSP-1對孕母妊娠不良結(jié)局的診斷價值；圖B：TSP-1對新生兒不良結(jié)局的診斷價值

5. Logistic回歸分析GDM和母嬰結(jié)局的預(yù)測價值

以GDM、孕母、新生兒不良結(jié)局為因變量進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析表明，Nesfatin>2.1 μg/L(OR=2.01)、TSP-1>110.6 ng/ml (OR=1.01)、ADP<8.5 ng/L (OR=1.76)、Hs-CRP>1.5 mg/L (OR=2.35)對GDM有預(yù)測意義；Nesfatin>2.1 μg/L (OR=1.72)、TSP-1>112.6 ng/ml (OR=3.12)、Hs-CRP>1.5 mg/L (OR=2.04)對孕母不良妊娠結(jié)局有預(yù)測意義；TSP-1>115.4 ng/ml (OR=2.98)、Hs-CRP>1.5 mg/L (OR=1.41)對新生兒不良結(jié)局有預(yù)測意義，見表4。

表4 各指標(biāo)對不同臨床預(yù)后的診斷價值

注：*P<0.05,TSP-1在GDM、孕母不良結(jié)局、新生兒不良結(jié)局模型中的界值分別為>110.6 ng/ml、>112.6 ng/ml、>115.4 ng/ml。

討論

GDM的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，可能與基因、慢性炎癥、飲食生活習(xí)慣等因素有關(guān)。患者大多數(shù)表現(xiàn)為多飲、多食、多尿、消瘦的糖尿病癥狀，該病由于早期癥狀缺乏特異性，大多數(shù)發(fā)現(xiàn)時已是妊娠中晚期，目前我國GDM的發(fā)病率約17%[6]。GDM孕婦體內(nèi)的高糖環(huán)境會產(chǎn)生一系列的問題，主要包括廣泛高血糖導(dǎo)致的血管病變和能量代謝障礙，尿液中高濃度葡萄糖可引發(fā)高滲性利尿?qū)е卵蛩^少、胎膜早破甚至早產(chǎn)；胎兒因吸收過多的糖分導(dǎo)致脂肪蓄積容易出現(xiàn)巨大兒，分娩時不易自然生產(chǎn)，又會導(dǎo)致剖宮產(chǎn)數(shù)量增加；同時體內(nèi)的高糖環(huán)境會導(dǎo)致創(chuàng)面愈合延遲，增加產(chǎn)后感染的風(fēng)險，最終造成一系列不良母嬰結(jié)局。此外，GDM患者高胰島素血癥拮抗糖皮質(zhì)激素生理功能，可抑制新生兒肺泡表面活性物質(zhì)生成，導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)缺氧、新生兒窒息、呼吸窘迫綜合征等并發(fā)癥發(fā)生。本文的研究結(jié)果也顯示研究組和對照組在母嬰結(jié)局方面存在顯著差異，研究組出現(xiàn)產(chǎn)后出血、產(chǎn)后感染、剖宮產(chǎn)、新生兒窒息、巨大兒、胎膜早破等不良母嬰結(jié)局明顯高于對照組。GDM還會給孕婦造成不同程度的焦慮抑郁情緒[7]，是患者遠(yuǎn)期發(fā)生2型糖尿病的重要危險因素[8]。

TSP-1是多功能細(xì)胞外基質(zhì)糖蛋白，具有高活性血管生成抑制作用，可以減少血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移，進(jìn)一步誘導(dǎo)新生血管細(xì)胞凋亡以及抑制一氧化氮-血管內(nèi)皮生長因子信號通路(nitric oxide-cyclic guanosine monophosphate,NO-cGMP)傳導(dǎo)；基礎(chǔ)研究還發(fā)現(xiàn)糖尿病患者體內(nèi)TSP-1具有重塑心血管細(xì)胞外基質(zhì)，與2型糖尿病微血管病變的關(guān)系已被學(xué)界公認(rèn)[9]。已有研究表明TSP-1參與疾病過程如腫瘤細(xì)胞的凋亡過程等，與子癇前期的發(fā)病密切相關(guān)[10]。本文重點探討TSP-1對GDM及其母嬰結(jié)局的關(guān)系，結(jié)果顯示研究組TSP-1水平明顯低于對照組，ROC曲線分析TSP-1對GDM、孕母不良結(jié)局、新生兒不良結(jié)局的預(yù)測值分別為110.6ng/ml、112.6ng/ml、115.4 ng/ml，AUC均大于0.7，與不良預(yù)后具有較高的相關(guān)性。Logistic回歸分析結(jié)果進(jìn)一步顯示Nesfatin-1、ADP、TSP-1、Hs-CRP均對GDM和不良母嬰結(jié)局有預(yù)測價值。

ADP可促進(jìn)葡萄糖吸收，降低TC濃度，既往有研究顯示GDM孕婦體內(nèi)ADP濃度明顯低于正常孕婦，且與妊娠結(jié)局呈明顯的負(fù)相關(guān)，在孕早期預(yù)測GDM的發(fā)生具有較高價值[11-12]。本文的結(jié)果與上述的報道一致，同時通過Logistic回歸分析得出ADP水平是發(fā)生GDM的預(yù)測因素，但對母嬰妊娠結(jié)局的預(yù)測意義較低。Nesfatin-1是一種分泌肽，具有抑食功能，研究顯示Nesfatin-1與GDM的發(fā)病密切相關(guān)[13-14]。本次研究結(jié)果認(rèn)為Nesfatin-1在GDM患者體內(nèi)水平明顯高于正常孕婦，經(jīng)Logistic回歸分析得出Nesfatin-1是發(fā)生GDM的預(yù)測因素，也是孕母不良妊娠結(jié)局的預(yù)測指標(biāo)，但無法預(yù)測新生兒不良妊娠結(jié)局。Hs-CRP是常用的炎癥水平檢測指標(biāo)，臨床上常用于GDM的診斷和檢測，具有一定的預(yù)測價值[15]，本研究中Hs-CRP對新生兒不良預(yù)后有較高的預(yù)測價值。

綜上所述，孕中期TSP-1水平升高是GDM及不良母嬰結(jié)局發(fā)生的預(yù)測因素，臨床上可結(jié)合Nesfatin-1、ADP、Hs-CRP進(jìn)行綜合判斷。