張德強(qiáng)，李虹偉，陳海平，馬清，陳暉，刑云利

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院醫(yī)療保健中心內(nèi)科，北京 100050)

1型心腎綜合征(cardiorenal syndrome type 1，CRS1)系指由急性心功能惡化(如急性心源性休克、失代償性心力衰竭等)引起的急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)和(或)功能障礙。急性心肌梗死患者出現(xiàn)AKI或CRS1后，會(huì)明顯增加短期及長(zhǎng)期不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)[1-3]。探尋CRS1早期預(yù)測(cè)指標(biāo)并明確其在危險(xiǎn)分層中的作用具有重要臨床意義。到目前為止，臨床上還欠缺能夠?qū)RS1進(jìn)行早期預(yù)測(cè)的理想指標(biāo)，也沒(méi)有國(guó)際公認(rèn)的危險(xiǎn)分層方法。我們的既往研究[4]提示，聯(lián)合與CRS1發(fā)生機(jī)制相關(guān)的生物標(biāo)志物N端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、超敏C-反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)以及估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)有利于CRS1的預(yù)測(cè)。本文將對(duì)上述指標(biāo)在CRS1危險(xiǎn)分層中的作用做初步探討。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

研究數(shù)據(jù)來(lái)自首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院心血管中心數(shù)據(jù)庫(kù)(cardiovascular center of Beijing friendship hospital database bank，CBD BANK)?；仡櫺苑治?012年12月至2017年2月CBD BANK中急性心肌梗死[5,6](包括急性ST段抬高型心肌梗死及急性非ST段抬高型心肌梗死)患者2 094例，其中177例出現(xiàn)CRS1，占8.4%；63例發(fā)生院內(nèi)死亡，占3.0%。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)>18歲；(2)癥狀出現(xiàn)后48 h內(nèi)接受治療。排出標(biāo)準(zhǔn)：(1)入院血清肌酐值≥442 mmol/L；(2)血液透析、腹膜透析；(3)腎移植；(4)膿毒癥；(5)其他可能導(dǎo)致腎功能不全的系統(tǒng)性疾??；(6)數(shù)據(jù)不全。

1.2 方法

回顧性收集患者年齡、性別、既往病史等臨床資料。NT-proBNP應(yīng)用化學(xué)發(fā)光酶聯(lián)免疫法及MAGTRATION?法進(jìn)行檢測(cè)；hs-CRP應(yīng)用顆粒增強(qiáng)免疫透射比濁法進(jìn)行檢測(cè)；血清肌酐應(yīng)用苦味酸法進(jìn)行檢測(cè)。入院后對(duì)患者行Killip心功能分級(jí)，Killip≥Ⅱ級(jí)定義為心功能不全。應(yīng)用eGFR做為腎功能的評(píng)價(jià)指標(biāo)。AKI依據(jù)急性腎損傷網(wǎng)絡(luò)(acute kidney injury network，AKIN)標(biāo)準(zhǔn)診斷，即血清肌酐值較基線升高≥0.3 mg/dl(1 mg/dl=0.0168 μmol/L)或血清肌酐值較正常升高≥0.5倍。基線肌酐值定義為入院時(shí)的血清肌酐值。部分患者出院時(shí)的血清肌酐值低于入院時(shí)，此部分患者的基線值定義為出院時(shí)的血清肌酐值。

1.3 CRS1及危險(xiǎn)程度的確定

CRS1定義為急性心力衰竭后出現(xiàn)AKI，具有心力衰竭和AKI兩種特征，即：Killip≥Ⅱ級(jí)合并AKI[7]。參考既往相關(guān)研究[2]，將CRS1的嚴(yán)重程度分為輕度、中度及重度，具體定義如下。(1)輕度CRS1組：Killip分級(jí)Ⅱ級(jí)，并且血漿肌酐值升高≥0.3 mg/dl且<0.5 mg/dl。(2)中度CRS1組：Killip分級(jí) Ⅱ 級(jí)，并且血漿肌酐值升高≥0.5 mg/dl；或Killip分級(jí)大于Ⅱ級(jí)，并且血漿肌酐值升高<0.5 mg/dl。(3)重度CRS1組：Killip分級(jí)大于Ⅱ級(jí)，并且血漿肌酐值升高≥0.5 mg/dl。

1.4 分組及研究終點(diǎn)

按照每組患者人數(shù)大致相等的原則，分段考察NT-proBNP、eGFR及hs-CRP的值與CRS1發(fā)生率和院內(nèi)死亡率之間的關(guān)系。為明確NT-ProBNP、eGFR以及hs-CRP的值與CRS1嚴(yán)重程度之間的關(guān)系，按照CRS1的嚴(yán)重程度進(jìn)行分組。為明確3個(gè)指標(biāo)聯(lián)合對(duì)院內(nèi)生存的影響，按照指標(biāo)異常的數(shù)目進(jìn)行分組[本課題組在前期研究中，根據(jù)受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線中最大約登指數(shù)確定了NT-proBNP、eGFR及hs-CRP的截?cái)帱c(diǎn)，我們將指標(biāo)異常定義為：eGFR≤71.29 ml/(min·1.73 m2)、NT-proBNP≥2573 pg/ml、hs-CRP≥8.03 mg/L]。生存分析過(guò)程中的終點(diǎn)事件為院內(nèi)全因死亡。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料中呈偏態(tài)分布者以中位數(shù)(M)和四分位數(shù)間距(Q)分別表示數(shù)據(jù)的集中趨勢(shì)和離散趨勢(shì)，兩組間比較采用Mann-WhitneyU非參數(shù)檢驗(yàn)，4組等級(jí)資料比較選用多個(gè)獨(dú)立樣本的Jonckheere-Trpstra非參數(shù)檢驗(yàn)，組間比較時(shí)應(yīng)用Bonferroni矯正。計(jì)數(shù)資料以百分率表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。指標(biāo)異常的數(shù)目對(duì)院內(nèi)預(yù)后的影響采用Kaplan-Meier生存分析及Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，生存曲線的比較應(yīng)用Log-rank檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 NT-proBNP、eGFR及hs-CRP的值與CRS1發(fā)生率和院內(nèi)死亡率之間的關(guān)系

在對(duì)eGFR[ml/(min·1.73 m2)]的分析中，eGFR>100.26者523例，CRS1的發(fā)生率最低為1.0%，全因死亡率為0.4%；83.65≤eGFR<100.26者524例，CRS1的發(fā)生率為1.9%，全因死亡率為2.3%；64.26≤eGFR<83.65者524例，CRS1的發(fā)生率為6.9%，全因死亡率為2.5%；eGFR<64.26者523例，CRS1的發(fā)生率最高為24.1%，全因死亡率為6.9%?？梢?jiàn)隨著eGFR的下降，CRS1的發(fā)生率和全因死亡率均顯著逐漸上升(P<0.001)。

在對(duì)NT-proBNP(pg/ml)的分析中，NT-proBNP<208者476例，CRS1的發(fā)生率為1.9%，全因死亡率為1.1%；208≤NT-proBNP<738者473例，CRS1的發(fā)生率為1.9%，全因死亡率為1.3%；738≤NT-proBNP<2 816者474例，CRS1的發(fā)生率為6.3%，全因死亡率為2.1%；NT-proBNP≥2 816者474例，CRS1的發(fā)生率最高為23.8%，全因死亡率為7.0%?？梢?jiàn)隨著NT-proBNP的升高，CRS1的發(fā)生率和全因死亡率均顯著逐漸上升(P<0.001)。

在對(duì)hs-CRP(mg/L)的分析中，hs-CRP<2.29者511例，CRS1的發(fā)生率最低為2.7%，全因死亡率為1.8%；2.29≤hs-CRP<6.60者510例，CRS1的發(fā)生率為4.3%，全因死亡率為1.2%；6.60≤hs-CRP<17.25者508例，CRS1的發(fā)生率為9.4%，全因死亡率為3.7%；hs-CRP≥17.25者509例，CRS1的發(fā)生率最高為15.7%，全因死亡率為3.7%?？梢?jiàn)隨著hs-CRP的升高，CRS1的發(fā)生率和全因死亡率均顯著上升(P<0.05)。

2.2 eGFR、NT-proBNP及hs-CRP的值與CRS1嚴(yán)重程度之間的關(guān)系

隨著CRS1病情加重，入院eGFR有下降趨勢(shì)，而入院NT-proBNP和hs-CRP的值在達(dá)到重度之前有逐漸升高的趨勢(shì)(表1)。

2.3 異常指標(biāo)的數(shù)目與院內(nèi)死亡的關(guān)系

共計(jì)對(duì)1 855例患者進(jìn)行院內(nèi)死亡與異常指標(biāo)數(shù)目關(guān)系研究，分為0個(gè)指標(biāo)異常組(n=661)，1個(gè)指標(biāo)異常組(n=644)，2個(gè)指標(biāo)異常組(n=345)，3個(gè)指標(biāo)異常組(n=205)。Kaplan-Meier生存分析顯示，患者的院內(nèi)累積生存率隨著指標(biāo)異常數(shù)目的增加而降低，經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)后，各組間累積生存率差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001；圖1)。

2.4 Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸

在矯正協(xié)變量后，結(jié)果表明，≥2個(gè)指標(biāo)異常、年齡增長(zhǎng)、未應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)和(或)血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker，ARB)治療以及未應(yīng)用利尿劑治療是急性心肌梗死患者院內(nèi)死亡的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素(P<0.05；表2)。

表1 CRS1不同嚴(yán)重程度組中入院eGFR、NT-proBNP及hs-CRP的值

CRS1: cardiorenal syndrome type 1; eGFR: estimated glomerular filtration rate; NT-proBNP: N-terminal pro-brain natriuretic peptide; hs-CRP: high sensitivity C-reactive protein. Compared with non-CRS1 group,*P<0.05; compared with mild CRS1 group,#P<0.05; compared with moderate CRS1 group,△P<0.05.

圖1 不同異常指標(biāo)數(shù)目組患者的Kaplan-Meier生存分析

3 討 論

心腎綜合征反應(yīng)了心臟與腎臟在疾病狀態(tài)下交互作用的過(guò)程。近些年來(lái)很多研究都在試圖解釋CRS1的病生理過(guò)程，到目前為止，其發(fā)生機(jī)制并不明確。現(xiàn)有的資料主要集中在研究CRS1血流動(dòng)力學(xué)以及非血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制。傳統(tǒng)血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制認(rèn)為：在急性病理情況下，“前向衰竭”導(dǎo)致的心排出量下降超過(guò)了腎臟代償能力，此時(shí)腎臟的低灌注以及腎小球、腎小管的低氧是導(dǎo)致腎損傷的主要原因。但隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)心力衰竭后腎靜脈充血在腎臟損傷中發(fā)揮了更加重要的作用，與腎功能下降存在聯(lián)系的是右房壓或中心靜脈壓的升高，而不是心輸出量或心臟指數(shù)的下降[8,9]。NT-proBNP是急性和慢性心力衰竭的診斷及預(yù)測(cè)指標(biāo)，當(dāng)心肌受到牽拉時(shí)會(huì)釋放入血。在本研究中，我們假設(shè)NT-proBNP是CRS1發(fā)生的病生理過(guò)程中反應(yīng)中心靜脈壓以及右房壓升高的間接指標(biāo)，據(jù)此評(píng)估其對(duì)CRS1的危險(xiǎn)分層能力。另一方面，在非血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制中，炎癥因素在CRS1發(fā)生的病生理過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。CRS1患者血漿中的促炎癥因子(如：腫瘤壞死因子α與白細(xì)胞介素6)水平較健康對(duì)照人群明顯升高[10,11]。而hs-CRP是機(jī)體受到微生物入侵或組織損傷等炎癥性刺激時(shí)肝細(xì)胞合成的急性相蛋白。本研究提示hs-CRP作為一種全身性炎癥反應(yīng)急性期的標(biāo)志物，有助于對(duì)CRS1進(jìn)行危險(xiǎn)分層。

表2 急性心肌梗死患者院內(nèi)全因死亡的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析

AMI: acute myocardial infarction; ACEI: angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB: angiotensin receptor blocker.

目前有關(guān)CRS1危險(xiǎn)分層的研究相對(duì)較少，國(guó)際上亦缺乏針對(duì)CRS1的公認(rèn)分層方法?，F(xiàn)有的資料[12]提示，部分新型生物標(biāo)志物[如：中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(N-acetyl-beta-D-glucosaminidase，NAG)、腎損傷分子1(kidney injury molecule-1，KIM-1)、白細(xì)胞介素18(interleukin-18，IL-18)]有助于CRS1的危險(xiǎn)分層。與這些新型的生物標(biāo)志物相比，eGFR、NT-proBNP及hs-CRP等傳統(tǒng)的生物標(biāo)志物在臨床上更容易得到。既往研究[13]顯示，NT-proBNP 是一種反應(yīng)綜合心腎負(fù)荷的生物標(biāo)志物，在心臟急癥的早期風(fēng)險(xiǎn)分層中非常有用。根據(jù)NT-proBNP、超敏肌鈣蛋白T(high-sensitivity troponin T，hs-TnT)的截?cái)帱c(diǎn)，結(jié)合eGFR有助于慢性心力衰竭的危險(xiǎn)分層[14]。對(duì)于急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者，可將血漿hs-CRP及尿酸的值作為危險(xiǎn)分層指標(biāo)[15]。本研究結(jié)果表明，隨著NT-proBNP和hs-CRP的升高以及eGFR的下降，急性心肌梗死患者的院內(nèi)CRS1發(fā)生率、嚴(yán)重程度以及院內(nèi)死亡率均有升高趨勢(shì)，根據(jù)ROC曲線最大約登指數(shù)所確定的NT-proBNP、eGFR及hs-CRP的異常截?cái)帱c(diǎn)，≥2個(gè)指標(biāo)異常將明顯增加患者院內(nèi)死亡的風(fēng)險(xiǎn)。所以，臨床上應(yīng)用eGFR、NT-proBNP及hs-CRP 3個(gè)指標(biāo)將有助于對(duì)急性心肌梗死發(fā)生CRS1的患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層。

本研究存在以下局限性：(1)單中心研究；(2)回顧性觀察研究可能會(huì)導(dǎo)致本研究結(jié)果與以后的相關(guān)研究結(jié)果產(chǎn)生差異；(3)樣本量較小?；谝陨系木窒扌?，在未來(lái)的臨床研究中需要進(jìn)一步開(kāi)展前瞻性的多中心研究來(lái)證實(shí)本研究的結(jié)果。除此之外，還需要進(jìn)一步開(kāi)展研究來(lái)尋找更好的指標(biāo)以及聯(lián)合模型來(lái)提高CRS1的危險(xiǎn)分層能力。

綜上所述，eGFR、NT-proBNP和hs-CRP不僅與急性心肌梗死患者CRS1的發(fā)生率及嚴(yán)重程度存在一定相關(guān)性，還與其院內(nèi)死亡率存在一定相關(guān)性，≥2個(gè)指標(biāo)異常將明顯增加患者院內(nèi)死亡的風(fēng)險(xiǎn)。因此，聯(lián)合NT-proBNP、eGFR和hs-CRP將有助于對(duì)發(fā)生CRS1的急性心肌梗死患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層。