聞靜，王蔚華，陳衛(wèi)平，劉健

(北京市海淀醫(yī)院：1老年內(nèi)科，2心功能室，北京 100080)

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病是指冠狀動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化引起管腔狹窄或閉塞，導(dǎo)致心肌缺血缺氧或壞死而引起的心臟病，簡(jiǎn)稱(chēng)冠心病(coronary heart disease,CHD)。目前，盡管臨床上對(duì)CHD的診斷和治療水平不斷提高，但CHD仍是嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的重要疾病。尤其隨著人口老齡化，動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病率逐步提高，同時(shí)死亡率也相應(yīng)上升?！吨袊?guó)心血管病報(bào)告2016》顯示，2015年中國(guó)城市居民CHD病死率為110.67/10萬(wàn)，農(nóng)村居民CHD病死率為110.91/10萬(wàn)[1]。心率達(dá)標(biāo)是減低CHD患者心血管事件發(fā)生率、再住院率、病死率的重要手段[2]。一項(xiàng)納入87個(gè)研究的Meta分析顯示，靜息心率每增加10次/min，CHD風(fēng)險(xiǎn)增加7%，猝死風(fēng)險(xiǎn)增加9%，心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)增加18%，心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加15%，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加17%[3]。Ho等[4]研究發(fā)現(xiàn),對(duì)于穩(wěn)定型心絞痛患者，心率≥70次/min是主要心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，且主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加8%。陳韻岱等[5]進(jìn)行的亞太多國(guó)多中心的研究發(fā)現(xiàn),CHD心絞痛患者平均靜息心率與心血管復(fù)合事件密切相關(guān)。但是對(duì)于老年CHD患者24 h平均心率(average heart rate,AHR)與全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系尚無(wú)報(bào)道。本研究將探討24 h AHR對(duì)老年CHD患者全因死亡相關(guān)因素的分析，報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

連續(xù)入選2010年6月至2012年6月在北京市海淀醫(yī)院老年內(nèi)科住院的老年CHD患者262例，年齡60～91(71.6±8.1)歲，男性99例，女性163例。行相關(guān)病史記錄及臨床檢查與治療，以75次/min為切點(diǎn)將患者分為24 h AHR≥75次/min組71例和24 h AHR<75次/min組191例。CHD至少滿(mǎn)足下列項(xiàng)目中的1項(xiàng)。(1)冠狀動(dòng)脈造影或冠狀動(dòng)脈CT檢查明確診斷(至少1支或1支以上主要冠狀動(dòng)脈或分支的血管內(nèi)徑狹窄≥50%)；(2)既往有陳舊性心肌梗死病史，心電圖連續(xù)2個(gè)導(dǎo)聯(lián)顯示異常Q波，和(或)既往有心肌壞死生化標(biāo)志物(肌酸激酶同工酶、乳酸脫氫酶和肌鈣蛋白)升高，和(或)之前行介入治療或外科冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)不具有完整的認(rèn)知和行為能力或不配合完成相關(guān)檢查項(xiàng)目；(2)急性心肌梗死；(3)中重度肝腎功能不全；(4)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定或合并嚴(yán)重心律失常(如病態(tài)竇房結(jié)綜合征，Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯)；(5)合并有其他代謝性疾病如甲狀腺功能異常等；(6)晚期腫瘤。

1.2 方法

入院患者均經(jīng)詳細(xì)詢(xún)問(wèn)病史，包括高血壓、2型糖尿病、高脂血癥、CHD、吸煙史及治療史；體格檢查(體質(zhì)量指數(shù)=體質(zhì)量/身高2，單位kg/m2)；收集入院期間化驗(yàn)指標(biāo)，包括血常規(guī)、血生化等。完善心臟超聲檢查，獲取左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction, LVEF)。出院前1～2 d完成24 h動(dòng)態(tài)心電圖檢查，獲取24 h AHR。囑其避免電磁干擾，不可洗澡，輕體力活動(dòng)，避免劇烈運(yùn)動(dòng)和情緒大波動(dòng)。

1.3 隨訪(fǎng)

2010年12月1日開(kāi)始隨訪(fǎng)，每6個(gè)月進(jìn)行一輪隨訪(fǎng)，至2016年6月31日截止，中位隨訪(fǎng)40.7個(gè)月，完成全程隨訪(fǎng)，患者資料完整。隨訪(fǎng)方式包括電話(huà)、信函和門(mén)診預(yù)約,隨訪(fǎng)內(nèi)容包括心功能情況、復(fù)發(fā)心絞痛情況、服用常規(guī)藥物的依從性及死亡情況，死亡原因資料源于門(mén)急診病歷、死亡小結(jié)及電話(huà)隨訪(fǎng)對(duì)死亡原因的記錄，包括CHD、腦血管疾病(cerebrovascular disease,CD)、呼吸系統(tǒng)疾病(respiratory disease,RD)及其他疾病。CHD死因包括致死性心肌梗死、左心衰竭、心臟破裂、致死性心律失常(如室顫)和猝死；CD死因包括腦出血、腦梗死、腦栓塞；RD死因包括肺部感染、肺出血、呼吸衰竭；其他為除上述死因之外的其他系統(tǒng)疾病。全因死亡指隨訪(fǎng)期間任何原因?qū)е碌乃劳?。疾病等按照?guó)際疾病分類(lèi)第10 版對(duì)死亡原因進(jìn)行編碼分類(lèi)，參加調(diào)查的人員經(jīng)培訓(xùn)合格上崗，由2名醫(yī)師進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入和隨訪(fǎng)信息登記記錄，并互相查校，避免人為誤差。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者基線(xiàn)資料比較

2組患者出院前24 h年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙、原發(fā)性高血壓、糖尿病、腦梗死及服用阿司匹林、他汀類(lèi)藥物、β受體阻滯劑比例差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表1)，具有可比性。

2.2 2組患者臨床指標(biāo)比較

與24 h AHR<75次/min組比較，24 h AHR≥75次/min組患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)、低密度脂蛋白膽固醇和尿微量白蛋白顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表2)。

2.3 2組患者死亡發(fā)生率比較

納入患者總?cè)蛩劳雎蕿?.87%(18/262)。死因順序依次為CHD 10例(3.82%)、CD 5例(1.91%)、RD 1例(0.38%)、其他2例(0.76%)。與24 h AHR<75次/min組比較，24 h AHR≥75次/min組患者全因死亡率及CHD死亡率顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),其他死亡原因比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表3)。

2.4 生存分析

Kaplan-Meier生存分析顯示，24 h AHR≥75次/min組累計(jì)生存率顯著低于24 h AHR<75次/min組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001；圖1)。

表1 2組患者基線(xiàn)資料比較

表2 2組患者臨床指標(biāo)比較

AHR: average heart rate; WBC: white blood cell; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; SCr: serum creatinine; MAU: microalbuminuria; LVEF: left ventricular ejection fraction.

表3 2組患者死亡發(fā)生率比較

AHR: average heart rate; CHD: coronary heart disease; CD: cerebrovascular disease; RD: respiratory disease.

表4 老年CHD患者Cox比例風(fēng)險(xiǎn)分析

CHD: coronary heart disease; BMI: body mass index; HT: hypertension; DM: diabetes mellitus; MAU: microalbuminuria; LVEF: left ventricular ejection fraction; AHR: average heart rate.

圖1 2組患者隨訪(fǎng)期間Kaplan-Meier生存曲線(xiàn)

2.5 老年CHD患者全因死亡的Cox回歸分析

在校正了年齡、體質(zhì)量指數(shù)、性別、吸煙、白細(xì)胞、尿微量白蛋白、低密度脂蛋白膽固醇、高血壓、糖尿病、腦梗死等危險(xiǎn)因素后,結(jié)果顯示24 h AHR≥75次/min(HR=4.604，95%CI1.343～15.784；P=0.015)和吸煙(HR=3.943，95%CI1.009～15.412；P=0.049)是老年CHD患者全因死亡的影響因素(表4)。

3 討 論

本研究旨在探討24 h AHR對(duì)老年CHD住院患者全因死亡的影響，中位隨訪(fǎng)40.7個(gè)月，在研究基線(xiàn)水平時(shí)發(fā)現(xiàn)，24 h AHR≥75次/min組患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、低密度脂蛋白膽固醇、尿微量白蛋白顯著升高，分析原因如下：心率水平與交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)的動(dòng)態(tài)平衡密切相關(guān)，心率增快意味著交感神經(jīng)過(guò)度激活，并與CHD其他危險(xiǎn)因素之間有著內(nèi)在聯(lián)系，且相互作用，從而加劇CHD的發(fā)展[6]。心率增快，交感神經(jīng)過(guò)度興奮可導(dǎo)致炎癥細(xì)胞因子增加，共同促進(jìn)膽固醇增加，血管粥樣硬化進(jìn)展，導(dǎo)致CHD死亡增加[7]。同時(shí)，高危心血管患者的心率增快與微量白蛋白升高密切相關(guān)[8]。而尿微量白蛋白分泌增多是內(nèi)皮功能損害的表現(xiàn)，是心血管發(fā)病率和病死率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[9]，甚至與年齡>80歲患者全因死亡率增加密切相關(guān)[10]。盡管如此，本研究用Cox多因素風(fēng)險(xiǎn)模型分析顯示，在校正了多個(gè)混雜危險(xiǎn)因素后，只有24 h AHR≥75次/min和吸煙是老年CHD患者全因死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，相比24 h AHR<75次/min組，24 h AHR≥75次/min組的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)大約增加4.6倍，而吸煙的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加3.9倍。

流行病學(xué)證據(jù)表明[11]，24 h AHR與心血管病的死亡率呈U形曲線(xiàn)關(guān)系，≤50或≥75次/min，死亡率均呈增加趨勢(shì)。因此，本研究選擇75次/min作為分組的切點(diǎn)，結(jié)果分析顯示，24 h AHR≥75次/min組全因死亡率為15.49%，明顯高于24 h AHR<75次/min組(3.66%)，提示24 h AHR在75次/min以上是老年CHD患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。且2組均以CHD死亡為主，24 h AHR≥75次/min組CHD死亡率為9.86%，明顯高于24 h AHR<75次/min組(1.57%)，表明對(duì)于CHD患者，源于CHD的死亡是全因死亡的主要原因。因此，對(duì)老年CHD患者仍需注意規(guī)范化的CHD二級(jí)預(yù)防管理，有效加強(qiáng)包括心率管理在內(nèi)的危險(xiǎn)因素控制，提高老年CHD患者的預(yù)后。研究資料顯示，心血管病死亡率隨靜息心率加快而上升，多個(gè)危險(xiǎn)因素中，心率因素尤其心率>90次/min是心肌梗死后1年死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[12]，說(shuō)明心率與心肌梗死有密切關(guān)聯(lián)性。即使在非心血管性死亡的研究中(Paris前瞻性研究)心率的預(yù)測(cè)意義也僅次于吸煙，位居第二[13]。但關(guān)于24 h AHR與全因死亡的研究較少，一項(xiàng)關(guān)于中年男性的前瞻性隊(duì)列研究[14]發(fā)現(xiàn)，24 h AHR是全因死亡的強(qiáng)烈獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而靜息心率在此研究中未被發(fā)現(xiàn)有獨(dú)立預(yù)測(cè)作用，這也是本研究選擇24 h AHR作為預(yù)測(cè)全因死亡因素的原因之一。本研究生存分析顯示，24 h AHR≥75次/min組患者累計(jì)生存率顯著低于24 h AHR<75次/min組，再次證實(shí)24 h AHR與老年CHD患者的全因死亡密切相關(guān)。吸煙對(duì)心血管疾病死亡及全因死亡的研究已經(jīng)很多，我國(guó)學(xué)者1997年發(fā)表在JAMA隊(duì)列隨訪(fǎng)20年的研究結(jié)果表明，吸煙是當(dāng)時(shí)影響國(guó)人健康的首要死因[15]。2002年發(fā)表在Ann Epidemio上基于1 268例男性老年人群隨訪(fǎng)12 年的隊(duì)列研究[16]顯示，與持續(xù)吸煙者相比，戒煙者總死亡和CHD死亡的危險(xiǎn)性分別下降56.00%和93.00%，說(shuō)明吸煙是中國(guó)男性老年人的主要死因之一，而戒煙可以降低總死亡和心血管病死亡?？傊?，上述研究結(jié)果提示我們對(duì)老年CHD住院患者，經(jīng)過(guò)規(guī)范的冠心病二級(jí)預(yù)防治療后，控制24 h AHR和戒煙可能會(huì)降低全因死亡率。

本研究局限性在于樣本量偏少，可能存在偏倚。但仍期待通過(guò)本研究的結(jié)果引起老年專(zhuān)業(yè)同行對(duì)該方面的關(guān)注，希望今后有可能出現(xiàn)多中心更大樣本量的研究，同時(shí)加強(qiáng)對(duì)CHD患者心率增快的控制與管理，使更多患者獲益。