李琪，李麗麗，芮小勇，吳劍卿，戎其飛*

(江蘇省鐘山康復(fù)醫(yī)院：1康療科，2放射科，南京 210014；3江蘇省人民醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，南京 210029)

3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase，HMG-CoA)抑制劑他汀類藥物是老年科常用藥物，2016年重新修訂的中國成人血脂異常防治指南[1]，繼續(xù)肯定了他汀類藥物在治療中的基石地位。然而，現(xiàn)有研究較少關(guān)注高齡(≥80歲)伴衰弱這一人群使用此類藥物的風(fēng)險(xiǎn)，且既往研究多關(guān)注住院期間的情況，很少關(guān)注長(zhǎng)期照護(hù)下高齡老人服用他汀類藥物對(duì)生活質(zhì)量的影響。因此，本研究對(duì)不同劑量阿托伐他汀鈣對(duì)中重度衰弱高齡患者肌少癥的影響進(jìn)行了分析，以期為高齡且合并衰弱患者的用藥提供合理依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

入選2016年4月至2018年4月就診于江蘇省鐘山康復(fù)醫(yī)院康療科高齡伴中重度衰弱患者98例，隨機(jī)數(shù)字表法分為20 mg組34例，10 mg組33例，未服藥組31例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥80歲；根據(jù)2007年及2016年重新修訂的中國成人血脂異常防治指南，符合使用他汀類藥物治療；衰弱符合Fried衰弱標(biāo)準(zhǔn)且臨床衰弱量表(clinical frailty scale,CFS)評(píng)估≥6級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者出院或失訪；發(fā)生急性心肌梗死和急性腦出血；急性重癥心腦血管疾病(急性缺血性腦卒中、急性冠脈綜合征、血運(yùn)重建后)。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并獲得患者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 藥物和用藥方法 阿托伐他汀鈣(美國輝瑞制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)國藥準(zhǔn)字H20051408)，10 mg或20 mg,每晚20∶00服藥。研究期間患者如出現(xiàn)總膽固醇(total cholesterol,TC)和低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)代謝異常，可合并使用依折麥布。

1.2.2 觀察指標(biāo) 收集患者一般資料，研究開始12個(gè)月和24個(gè)月測(cè)外周血甘油三酯(triglycerides,TG)、TC、LDL-C和高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平。

1.2.3 握力測(cè)定 患者取坐位，雙足自然置于地面，屈膝屈髖90°，上臂與胸部平貼，前臂處于中立位，伸腕0°～30°，并保持0°～15°尺偏。應(yīng)用機(jī)械握力計(jì)重復(fù)測(cè)量?jī)?yōu)勢(shì)手兩次，取較大值。

1.2.4 步行時(shí)間測(cè)定 囑患者在室內(nèi)以自然速度步行4.5 m，記錄所用時(shí)間，重復(fù)測(cè)量?jī)纱?，取較快值。

1.2.5 雙能X線吸收測(cè)定法測(cè)肌量 采用美國GE公司生產(chǎn)的型號(hào)DPX-NT雙能X線骨密度儀測(cè)定四肢骨骼肌含量(appendicular skeletal muscle mass,ASM)，并計(jì)算四肢骨骼肌質(zhì)量指數(shù)(appendicular skeletal muscle mass index,ASMI)[2]，ASMI= ASM/身高2。

1.2.6 衰弱診斷及分級(jí) 采用Fried衰弱綜合征標(biāo)準(zhǔn)和CFS的9級(jí)分級(jí)法進(jìn)行衰弱評(píng)估[3,4]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 3組患者基線資料比較

3組患者臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

2.2 3組患者調(diào)脂療效比較

服藥前3組患者TC、TG、LDL-C和HDL-C水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，服藥后12個(gè)月TC和LDL-C和服藥前比有略有下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。相比未服藥和10 mg組患者，服藥24個(gè)月時(shí)20 mg組患者的 TC和LDL-C降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表2)。

2.3 3組患者肌少癥指標(biāo)比較

3組患者服藥前和服藥12個(gè)月時(shí)握力、 ASMI和4.5 m步行時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。相比未服藥組患者，服藥24個(gè)月時(shí)20 mg組患者的握力和 ASMI降低，服10 mg組患者的握力降低，差異均具有有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。服20 mg組和10 mg組患者握力、 ASMI和4.5 m步行時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表3)。

2.4 3組患者衰弱分級(jí)比較

服藥24個(gè)月時(shí)3組患者CFS≥6級(jí)人數(shù)均增多，其中20 mg組患者CFS增加一級(jí)的發(fā)生率為35.3%(12/34)，10 mg組患者的發(fā)生率為18.2%(6/33)，未服藥組患者的發(fā)生率為9.7%(3/31)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.036)。

表1 3組患者基線資料比較

BMI: body mass index; CHD: coronary heart disease; CI: cerebral infarction.

表2 3組患者降脂療效比較

TC: total cholesterol; TG: triglycerides; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; LDL-C:low-density lipoprotein cholesterol. Compared with taking 10 mg group and drug withdrawl group,*P<0.05.

表3 3組患者肌少癥指標(biāo)比較

ASMI: appendicular skeletal muscle mass index. Compared with drug withdrawl group,*P<0.05.

3 討 論

肌少癥是以肌量減少、肌力下降和肌肉功能減退為特征的綜合征,高齡人群高發(fā)，是跌倒的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5，6]。衰弱綜合征與年齡相關(guān)，衰弱患者對(duì)環(huán)境應(yīng)激易損性增加[7]。兩者有眾多相同的發(fā)病機(jī)制，肌少癥是衰弱的重要病理生理改變，是核心要素之一[8]。評(píng)估老年人應(yīng)用藥物的不良影響時(shí)，應(yīng)綜合考慮肌少癥、衰弱綜合征等情況[9]。

動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)是導(dǎo)致老年人死亡和影響生活質(zhì)量的主要疾病[10]，其中血脂異常是ASCVD及其心腦血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。2011年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(European Society of Cardiology，ESC)/歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)(European Atherosclerosis Society，EAC)[11]、2013年美國心臟病學(xué)會(huì) (American College of Cardiology，ACC)/美國心臟協(xié)會(huì)(American Heart Association，AHA)[12]、2015年美國國家脂質(zhì)協(xié)會(huì)(National Lipid Association,NLA)[13]、2016年重新修訂的中國成人血脂異常防治指南，肯定了他汀類藥物在治療中的基石地位，但老年人使用他汀類藥物是否獲益以及長(zhǎng)期治療的安全性仍存在爭(zhēng)議。2015年重新修訂的“血脂異常老年人使用他汀類藥物中國專家共識(shí)”，對(duì)促進(jìn)我國老年人血脂異常的管理起到積極作用。現(xiàn)有研究多關(guān)注高齡患者住院期間情況[14]，很少關(guān)注長(zhǎng)期照護(hù)下高齡衰弱患者服用他汀類藥物對(duì)生活質(zhì)量的影響。

本研究入選98例高齡且衰弱患者，衰弱程度CFS評(píng)估≥6級(jí)，分為20 mg組、10 mg組和停藥組，治療過程中根據(jù)需要可加用依折麥布，研究開始至治療24個(gè)月時(shí)，20 mg組患者的TC和LDL-C水平較其他組降低且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示較高劑量他汀類藥物長(zhǎng)期運(yùn)用，有進(jìn)一步降低血脂可能，但也可能導(dǎo)致高齡患者脂質(zhì)代謝紊亂。研究表明高齡老人LDL-C和TC水平通常低于較年輕老人，且低TC水平可能與預(yù)后惡化有關(guān)[15,16]。

治療24個(gè)月時(shí)，20 mg組及10 mg組患者的握力較停藥組患者降低，同時(shí)20 mg組患者衰弱分級(jí)增加，ASMI較停藥組降低，以上結(jié)果提示他汀類藥物可能加劇增齡相關(guān)的肌功能下降，加速衰弱發(fā)生，從而使得跌倒風(fēng)險(xiǎn)升高。國外以社區(qū)為基礎(chǔ)的前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果也表明，與那些不使用降低膽固醇藥物患者相比，使用他汀類藥物的老年患者體力活動(dòng)較少，這與他汀類藥物引起的肌肉疼痛、運(yùn)動(dòng)性肌病或肌肉疲勞有關(guān)[17]。

目前他汀類藥物引起肌少癥的機(jī)理尚不清楚，但研究表明長(zhǎng)期服用較高劑量他汀類藥物會(huì)抑制線粒體中輔酶Q10的合成，從而影響呼吸鏈的正常運(yùn)轉(zhuǎn)，進(jìn)而損害線粒體的正常功能，不能為肌肉細(xì)胞提供足夠的三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)。隨著病情進(jìn)展，肌肉內(nèi)的各種酶體系出現(xiàn)紊亂，從而導(dǎo)致肌細(xì)胞死亡[18]。也有研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物因能阻斷膽固醇的合成，導(dǎo)致細(xì)胞膜膽固醇與磷脂比例下降，使細(xì)胞膜性質(zhì)發(fā)生改變，進(jìn)而影響細(xì)胞膜上的離子通道，使骨骼肌細(xì)胞發(fā)生損害[19]。

總之，他汀類藥物導(dǎo)致肌少癥的作用機(jī)制可能不是單一的，而是多種途徑共同作用的結(jié)果。另外，衰老導(dǎo)致藥物藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)改變，可能會(huì)增加藥物濃度，增加副作用風(fēng)險(xiǎn)。高齡患者肝質(zhì)量、肝血流量和肝代謝能力降低，可造成代謝藥物積累和腎小球?yàn)V過率下降，從而加重藥物副作用。高齡患者化學(xué)和壓力感受器敏感性下降、β受體敏感性下降、受損止血、合并癥和多重藥物都可能是引起老年人他汀類藥物相關(guān)副作用的原因[20]。考慮上述所有原因，高齡尤其伴衰弱患者在長(zhǎng)期使用他汀類藥物時(shí)應(yīng)慎重。

本研究的局限性為單中心、小樣本研究，隨訪時(shí)間短，部分高齡患者衰弱等級(jí)增加，無法進(jìn)行4.5 m步速的測(cè)試，在統(tǒng)計(jì)時(shí)是按照該組最大值計(jì)算，從而給結(jié)果帶來一定偏差。在接下來的研究中，尚需增加樣本量，延長(zhǎng)觀察時(shí)間來探討他汀類藥物對(duì)老年衰弱的影響，這樣對(duì)指導(dǎo)高齡患者用藥的意義更重大。