孫淑嫻 馬威 張宇 黃琨 賈風(fēng)順 王兆祥 鄭川燕 李昌義 亢小麗 吳崢 紀(jì)征

(1唐山工人醫(yī)院心內(nèi)科，河北 唐山 063000；2首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院)

ST段抬高型心肌梗死(STEMI)是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂形成血栓基礎(chǔ)上發(fā)生的冠狀動(dòng)脈閉塞及供血區(qū)心肌的缺血性壞死，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)植入藥物洗脫支架(DES)可以迅速開通梗死相關(guān)動(dòng)脈(IRA)，恢復(fù)心肌灌注，并可明顯抑制血管內(nèi)膜增生，預(yù)防冠脈再狹窄和再次血運(yùn)重建的發(fā)生〔1〕，但DES依然不能完全避免 PCI 術(shù)后支架內(nèi)狹窄(血栓)問(wèn)題，因此早期識(shí)別高危患者對(duì)減少支架內(nèi)狹窄(血栓)具有重要意義。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)PCI術(shù)后遠(yuǎn)期支架內(nèi)血栓的影響因素進(jìn)行了不少探討，但對(duì)于亞急性期支架內(nèi)狹窄的報(bào)道甚少，筆者設(shè)計(jì)1∶2病例對(duì)照研究，對(duì)急診PCI術(shù)后1～30 d發(fā)生支架內(nèi)狹窄(血栓)的危險(xiǎn)因素進(jìn)行了分析。

1 資料與方法

1.1臨床資料 病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①入院經(jīng)心電圖、冠脈造影確診STEMI患者；②行急診支架植入或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)血管成形術(shù)(或冠狀動(dòng)脈旋磨術(shù))+支架術(shù)；③PCI術(shù)后1～30 d內(nèi)經(jīng)冠脈造影顯示支架內(nèi)狹窄(血栓)；④病案及PCI術(shù)后隨訪信息完善。排除標(biāo)準(zhǔn)：①陳舊性心肌梗死患者；②既往有PCI、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)及起搏器安裝史者；③在急診PCI術(shù)前進(jìn)行了溶栓的患者；④PCI術(shù)后30 d內(nèi)再次處理非IRA者。STEMI診斷依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)2015年制定的《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》〔2〕；冠狀動(dòng)脈定量測(cè)量支架內(nèi)直徑小于參考血管50%為支架內(nèi)再狹窄，冠脈造影顯示支架邊緣部位和植入部位出現(xiàn)血栓或閉塞的影像特征定義為支架內(nèi)血栓〔3〕。

2014年7月至2017年3月，唐山工人醫(yī)院行初次直接PCI植入支架STEMI患者347例，術(shù)后1～30 d內(nèi)冠脈造影顯示發(fā)生支架內(nèi)狹窄23例、支架內(nèi)血栓1例，PCI術(shù)后亞急性期支架內(nèi)狹窄(血栓)發(fā)生率為6.92%。

1.2研究方法

1.2.1調(diào)查表設(shè)計(jì) 采用詢證醫(yī)學(xué)方法，采用“經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)”、“支架內(nèi)血栓”、“支架內(nèi)狹窄”、“主要不良心血管事件”、“危險(xiǎn)因素”等中文關(guān)鍵詞及對(duì)應(yīng)英文關(guān)鍵詞檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、美國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)圖書館Medline數(shù)據(jù)庫(kù)，收集之前發(fā)表的支架內(nèi)狹窄或血栓的相關(guān)文獻(xiàn)，通過(guò)科室頭腦風(fēng)暴，制定調(diào)查表，收集患者性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、吸煙史、飲酒史、入院心力衰竭Killip分級(jí)、癥狀至入院時(shí)間、冠脈病變支數(shù)、病變涉及左前降支冠脈、入院TIMI危險(xiǎn)評(píng)分、圍術(shù)期抗凝方案、術(shù)中是否進(jìn)行冠脈旋磨、支架類型、植入支架數(shù)量、支架直徑、入院至罪犯血管開通時(shí)間、術(shù)后即刻TIMI 3級(jí)血流、術(shù)后雙抗方案、出院后是否規(guī)律服藥、是否氯吡格雷抵抗、術(shù)后是否出現(xiàn)支架貼壁不良及是否合并血脂異常、糖尿病、高血壓、感染、高尿酸血癥等26個(gè)基礎(chǔ)變量。

1.2.2危險(xiǎn)因素分析 按照同時(shí)段內(nèi)性別1∶2配伍原則構(gòu)建對(duì)照組，對(duì)照組為術(shù)后30 d未出現(xiàn)支架內(nèi)狹窄癥狀的STEMI初次行急診PCI病例。收集兩組26個(gè)變量資料，通過(guò)單因素分析探討組間上述變量的構(gòu)成差異，將組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量引入Logistic回歸模型，通過(guò)多因素分析探討急診PCI術(shù)后亞急性期發(fā)生支架內(nèi)狹窄(血栓)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 組間潛在影響因素構(gòu)成比的比較采用χ2檢驗(yàn)或四格表數(shù)據(jù)比較的精確概率法，支架內(nèi)狹窄(血栓)獨(dú)立危險(xiǎn)因素的分析采用非條件Logistic回歸分析，采用逐步篩選法建立回歸模型，因變量為是否出現(xiàn)支架內(nèi)狹窄，賦值：病例組=1，對(duì)照組=0，迭代變量入選標(biāo)準(zhǔn)P<0.05，剔除標(biāo)準(zhǔn)P>0.10。研究采用SPSS22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

2 結(jié) 果

2.1PCI術(shù)后亞急性期支架內(nèi)狹窄的潛在因素分析 病例組與對(duì)照組在入院心力衰竭Killip分級(jí)、冠脈狹窄支數(shù)、入院TIMI危險(xiǎn)評(píng)分、支架植入數(shù)量、支架最小直徑、術(shù)后即刻TIMI 3級(jí)血流、是否氯吡格雷抵抗、合并糖尿病等特征構(gòu)成方面差異顯著(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2支架內(nèi)狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析 非條件Logistic回歸結(jié)果顯示，入院TIMI危險(xiǎn)評(píng)分≥7分、術(shù)后即刻未獲得TIMI 3級(jí)血流、植入2枚以上支架、氯吡格雷抵抗、合并糖尿病是PCI術(shù)后30 d發(fā)生支架內(nèi)狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，即入院TIMI危險(xiǎn)評(píng)分≥7分者術(shù)后30 d內(nèi)發(fā)生支架內(nèi)狹窄是<7分者的3.904倍，植入2枚以上支架者發(fā)病是植入1枚支架者的2.852倍，術(shù)后即刻未獲得TIMI 3級(jí)血流者是獲得者的3.180倍，氯吡格雷抵抗者發(fā)病是不抵抗者的5.053倍，合并糖尿病者發(fā)病是非糖尿病的4.513倍。見(jiàn)表2。

表1 支架內(nèi)狹窄的潛在因素賦值與單因素分析結(jié)果〔n(%)〕

1)：?jiǎn)蝹?cè)檢驗(yàn)

表2 STEMI患者急診PCI亞急性期發(fā)生支架內(nèi)狹窄的Logistic分析結(jié)果

逐步回歸模型檢驗(yàn)χ2=92.351,P<0.001,R2=0.787

3 討 論

支架內(nèi)狹窄是PCI術(shù)后常見(jiàn)的不良心血管事件，血管內(nèi)皮炎癥、支架植入后局部血流動(dòng)力學(xué)改變及血小板及纖維蛋白不斷沉積在支架內(nèi)狹窄(血栓)的發(fā)生發(fā)展的主要病理生理機(jī)制〔4〕。文獻(xiàn)報(bào)道，PCI術(shù)后半年內(nèi)支架內(nèi)狹窄的發(fā)生率為19.6%～47.1%〔5,6〕，1年內(nèi)支架內(nèi)血栓發(fā)生率為2.0%～3.6%〔7〕，而支架內(nèi)血栓是影響PCI后近期預(yù)后的主要因素〔8〕，一旦形成支架內(nèi)血栓，病死率高達(dá)20%～25%〔9〕。支架內(nèi)血栓、心肌梗死等不良事件多發(fā)生在 PCI 后短期之內(nèi)，本研究資料顯示，STEMI患者首次急診PCI術(shù)后亞急性期內(nèi)支架內(nèi)狹窄(血栓)發(fā)生率為6.92%，故探尋PCI術(shù)后亞急性期支架內(nèi)狹窄的危險(xiǎn)因素并進(jìn)行對(duì)癥干預(yù)對(duì)于防治支架內(nèi)進(jìn)行性狹窄甚至血栓具有重要臨床意義。

PCI術(shù)后亞急性期支架內(nèi)狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析。①入院TIMI危險(xiǎn)評(píng)分≥7分(OR=3.904)。TIMI危險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)從年齡、入院血壓值、心率、體重、心衰Killip分級(jí)、新否伴前壁梗死、就診間隔等7個(gè)方面評(píng)估STEMI患者病情風(fēng)險(xiǎn)程度，總分14分，是預(yù)測(cè)PCI預(yù)后的重要綜合性指標(biāo)〔10〕，TIMI危險(xiǎn)評(píng)分值越高，臨床預(yù)后越差。本研究團(tuán)隊(duì)相關(guān)論文《不同風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)STEMI患者急診PCI應(yīng)用比伐盧定與肝素+替羅非班的療效與安全性比較》(下稱：姊妹篇論文)顯示，低中危風(fēng)險(xiǎn)患者(TIMI危險(xiǎn)評(píng)分<7分)住院期間不良心血管事件(MACE)發(fā)生率低于高風(fēng)險(xiǎn)患者(TIMI危險(xiǎn)評(píng)分≥7分)。國(guó)外亦報(bào)道〔11〕，STEMI患者入院心力衰竭Killip分級(jí)是支架內(nèi)血栓的高危因素。②植入2枚以上支架(OR=2.852)。支架植入過(guò)程中的球囊擴(kuò)張、導(dǎo)絲引導(dǎo)及支架釋放，不可避免地引起冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜撕裂，暴露膠原纖維，進(jìn)一步激活血小板，造成血流減慢，增加局部狹窄或血栓風(fēng)險(xiǎn)；研究證實(shí)，支架長(zhǎng)度是支架內(nèi)血栓形成獨(dú)立危險(xiǎn)因素，支架長(zhǎng)度≥31.5 mm時(shí)，支架內(nèi)血栓形成事件明顯增加〔12〕，植入支架數(shù)量的增多勢(shì)必意味著冠脈血管內(nèi)皮受損的風(fēng)險(xiǎn)倍增〔13〕、出現(xiàn)支架不完全擴(kuò)張或者貼壁不良的概率增加。故PCI術(shù)中，因盡可能減少支架植入數(shù)量，1枚支架能處理的，絕不植入2枚支架。③術(shù)后即刻未獲得TIMI 3級(jí)血流(OR=3.180)。研究顯示PCI 術(shù)中慢復(fù)流或無(wú)復(fù)流發(fā)生率為 16.1%～19.0%〔14，15〕，血管內(nèi)皮損傷、血小板激活和微血栓形成、微血管痙攣、再灌注損傷導(dǎo)致的無(wú)復(fù)流是PCI術(shù)后達(dá)不到TIMI 3級(jí)血流的重要原因〔16〕。術(shù)中雖可通過(guò)血栓抽吸、冠脈內(nèi)注射維拉帕米改善無(wú)復(fù)流現(xiàn)象，但即便心外膜冠狀動(dòng)脈灌注良好，但仍存在心肌灌注不良，ST段下降不明顯現(xiàn)象〔17〕。國(guó)外隊(duì)列研究顯示無(wú)復(fù)流患者PCI術(shù)后3年內(nèi)包括支架內(nèi)血栓等心血管事件導(dǎo)致的心源性病死率顯著高于血流正常者(HR=3.28,95%CI:1.54～6.59,P=0.002)〔18〕。因此，無(wú)復(fù)流可作為微循環(huán)障礙和術(shù)后支架內(nèi)狹窄或血栓的預(yù)測(cè)因素對(duì)待〔19〕。④合并糖尿病(OR=4.513)糖尿病代謝查產(chǎn)生的糖基化終末產(chǎn)物、高反應(yīng)性氧化物、游離脂肪酸等會(huì)促進(jìn)血管內(nèi)皮炎性反應(yīng)，加重血管內(nèi)皮損傷〔20〕，受試者工作特征曲線表明，反映血管內(nèi)皮功能受損程度的反應(yīng)性充血指數(shù)預(yù)測(cè)支架內(nèi)血栓的曲線下面積為0.67(95%CI:0.60～0.75,P<0.01)〔21〕；胰島素抵抗能促進(jìn)血管內(nèi)膜組織增生，并可明顯降低抗血小板藥物的反應(yīng)性〔22〕，即便是植入藥物洗脫支架，8個(gè)月后胰島素抵抗者支架內(nèi)管腔丟失數(shù)值也顯著高于非胰島素抵抗者〔(0.40± 0.48)vs(0.16±0.21)mm,P=0.025〕〔23〕。糖尿病患者冠脈狹窄多呈現(xiàn)彌漫性病變、多支病變，而彌漫性病變會(huì)造成植入支架的長(zhǎng)度較長(zhǎng)而直徑較小，這也是再狹窄的預(yù)測(cè)因素之一〔24〕，同時(shí)，糖尿病患者往往冠脈鈣化較為嚴(yán)重，預(yù)擴(kuò)張球囊最大直徑較小，支架擴(kuò)張后容易造成貼壁不良，也增加了血管內(nèi)狹窄或血栓的風(fēng)險(xiǎn)〔25〕。⑤氯吡格雷抵抗(OR=5.053)。PCI術(shù)后抗血小板治療力度不足或方案不善是發(fā)生缺血事件的獨(dú)立高危因素〔26〕，口服阿司匹林和氯吡格雷的雙抗方案是PCI術(shù)后抗血小板治療中最常用的方案，其中，氯吡格雷是一種非競(jìng)爭(zhēng)性二磷酸腺苷拮抗劑，需經(jīng)肝細(xì)胞色素酶P450 代謝方可發(fā)揮抑制血小板效應(yīng)，而P450酶的 CYP2C19 基因多態(tài)性影響到抗栓作用的發(fā)揮〔27〕，國(guó)內(nèi)報(bào)道，氯吡格雷抵抗的發(fā)生率為4.2%～31.0%不等〔28〕。

除本研究確認(rèn)的上述獨(dú)立因素外，其他學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，支架貼壁不良、術(shù)前左室射血分?jǐn)?shù)<50%、冠脈雙支以上病變、前壁心肌梗死、支架長(zhǎng)度及直徑、癥狀發(fā)生至血管開通時(shí)間是支架血栓形成的危險(xiǎn)因素〔13,29,30〕。在本研究單因素分析中上述部分變量組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(如最小支架直徑、冠脈病變支數(shù))，但獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析中予以剔除，筆者這分析這可能與本研究入組樣本量過(guò)小、不同研究病例構(gòu)成差異、介入操作技巧、研究方法、臨界值界定等因素有關(guān)?？傊?，PCI術(shù)后亞急性期內(nèi)支架內(nèi)狹窄(血栓)是多種因素共同作用的結(jié)果，糖尿病患者、入院病情嚴(yán)重者、復(fù)雜冠脈病變、術(shù)中無(wú)復(fù)流及氯吡格雷抵抗者更易在術(shù)后亞急性期內(nèi)發(fā)生支架內(nèi)狹窄。

本研究屬于單中心、回顧性、小樣本病例對(duì)照研究，鑒于患者術(shù)前、術(shù)中部分病例資料不全，在可行性前提下僅選取26個(gè)潛在影響因素進(jìn)行了研究，故本研究?jī)H代表本院收治的患者結(jié)果；本研究較同類研究新穎之處在于確認(rèn)入院TIMI危險(xiǎn)評(píng)分7分以上、術(shù)后即刻未獲得TIMI 3級(jí)血流是PCI術(shù)后亞急性期發(fā)生支架內(nèi)狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并量化了術(shù)后氯吡格雷抵抗對(duì)于亞急性期內(nèi)發(fā)生支架內(nèi)狹窄的風(fēng)險(xiǎn)。因此，筆者認(rèn)為：對(duì)入院病情嚴(yán)重尤其是糖尿病合并復(fù)雜冠狀動(dòng)脈病變或術(shù)中無(wú)復(fù)流的STEMI患者要高度PCI術(shù)后支架內(nèi)狹窄或血栓的發(fā)生，術(shù)后要根據(jù)氯吡格雷抵抗情況優(yōu)選術(shù)后抗血小板治療方案。