王 敏

遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，沈陽(yáng) 110032

藥疹是一種因藥物進(jìn)入人體后導(dǎo)致的皮膚黏膜炎性皮疹，可發(fā)生于任何年齡段，臨床分為非重癥藥疹和重癥藥疹兩類，后者病情重、進(jìn)展快，皮損范圍廣泛并迅速伴有全身中毒癥狀，可累及心、肝、腎等重要臟器，危及生命，預(yù)后不良[1]。重癥藥疹主要包括重癥多形紅斑型(Stevens-Johnson綜合征)、中毒性表皮壞死松解型(TEN)、藥物超敏反應(yīng)綜合征(DIHS)及剝脫性皮炎(ED)等。目前重癥藥疹的發(fā)病機(jī)制尚不明確，多數(shù)為機(jī)體免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)，部分與藥物毒性有關(guān)。西醫(yī)對(duì)重癥藥疹的治療方案存在爭(zhēng)議，目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)統(tǒng)一指南或?qū)＜夜沧R(shí)，若未及時(shí)采取有效治療方案，將導(dǎo)致本病迅速惡化。中醫(yī)學(xué)治療本病具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，以既病防變?yōu)橹笇?dǎo)原則，阻止病情進(jìn)一步發(fā)展。本研究采用清營(yíng)湯加減聯(lián)合常規(guī)西藥治療熱毒入營(yíng)型重癥藥疹，通過(guò)觀察治療前后血清IL-10及TNF-α的水平變化，探討中西醫(yī)結(jié)合治療熱毒入營(yíng)型重癥藥疹的療效與機(jī)制?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年2月—2018年3月遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院皮膚科收治的重癥藥疹患者60例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組30例。觀察組，其中男14例，女16例；年齡(40.36±12.23)歲，年齡范圍為14～58歲；病程(7.32±2.14)d，病程范圍為4～21 d；重癥多形紅斑型藥疹8例，中毒性表皮壞死松解型藥疹9例，剝脫性皮炎型藥疹13例。對(duì)照組，其中男13例，女17例；年齡(43.45±11.43)歲，年齡范圍為15～60歲；病程(6.98±1.14)d，病程范圍為4～19 d；重癥多形紅斑型藥疹9例，中毒性表皮壞死松解型藥疹10例，剝脫性皮炎型藥疹11例。2組患者一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《皮膚性病學(xué)》[1]中關(guān)于重癥藥疹的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[2]中藥毒病熱毒入營(yíng)證的證候標(biāo)準(zhǔn)，即皮疹鮮紅或紫紅，甚則紫斑、血皰；高熱，神志不清，口唇焦燥，口渴不欲飲，大便干，小便短赤；舌質(zhì)絳，苔少或鏡面舌，脈洪數(shù)；③患者及家屬均自愿簽署相關(guān)知情同意書(shū)，并經(jīng)過(guò)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有慢性皮膚病、結(jié)締組織病、惡性腫瘤、HIV感染等疾病者；②合并有心、肝、腎功能重度不全或血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者；③伴有哮喘、過(guò)敏性鼻炎等過(guò)敏性疾病者；④妊娠或哺乳期婦女；⑤精神障礙不能配合完成治療者。

1.3 治療方法

對(duì)照組患者予以常規(guī)西藥治療，根據(jù)病情嚴(yán)重程度選擇相應(yīng)治療方案：病情嚴(yán)重伴有廣泛皮損、剝脫、糜爛者，予以地塞米松磷酸鈉注射液(廣州白云山天心制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H44022091)20 mL溶于5%葡萄糖注射液(北京雙鶴藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H11020625)500 mL中，靜脈滴注，1次/d；或氫化可的松注射液(天津藥業(yè)焦作有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023068)100 mg加入5%葡萄糖注射液500 mL中，靜脈滴注，1次/d；癥狀緩解者予以醋酸潑尼松片(天津力生制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020123)口服，20 mg/次，3次/d。

觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以清營(yíng)湯加減，方藥組成為生地黃15 g，玄參15 g，金銀花15 g，連翹15 g，赤芍15 g，牡丹皮15 g，土茯苓12 g，黃連15 g，梔子15 g，大青葉12 g，車前子9 g，甘草15 g。上述藥物水煎取汁，每日1劑，分早晚2次溫服。2組患者均連續(xù)治療4周。

1.4 觀察指標(biāo)

比較2組患者治療前后血清IL-10、TNF-α的水平變化，采集清晨空腹肘靜脈血4 mL，離心取血清后-80℃冷凍保存，采用ELISA法集中進(jìn)行檢測(cè)，IL-10試劑盒購(gòu)自北京北方生物試劑研究所，TNF-α試劑盒購(gòu)自邦定醫(yī)學(xué)生物公司。比較2組患者治療前后中醫(yī)證候積分變化，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[3]進(jìn)行中醫(yī)證候積分，根據(jù)癥狀的無(wú)、輕、中、重度，分別計(jì)0、2、4、6分；評(píng)分越高，代表癥狀越嚴(yán)重。比較2組患者退熱時(shí)間、藥疹收斂時(shí)間、住院時(shí)間的情況。比較2組患者治療過(guò)程中并發(fā)癥的發(fā)生情況。并發(fā)癥發(fā)生率=(并發(fā)癥發(fā)生例數(shù)/總例數(shù))×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 血清IL-10、TNF-α水平比較

治療前，2組患者血清IL-10、TNF-α水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組患者血清IL-10、TNF-α水平均較治療前明顯下降，且觀察組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者血清IL-10、TNF-α水平比較

與治療前比較*P<0.05；與對(duì)照組比較△P<0.05

2.2 退熱時(shí)間、藥疹收斂時(shí)間及住院時(shí)間比較

觀察組患者退熱時(shí)間、藥疹收斂時(shí)間及住院時(shí)間均顯著短于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者退熱時(shí)間、藥疹收斂時(shí)間及住院時(shí)間比較

與對(duì)照組比較△P<0.05

2.3 中醫(yī)證候積分比較

治療前，2組患者各項(xiàng)中醫(yī)證候積分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組患者各項(xiàng)中醫(yī)證候積分均較治療前明顯下降，且觀察組顯著低于對(duì)(P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.4 并發(fā)癥發(fā)生率比較

治療過(guò)程中，對(duì)照組2例患者出現(xiàn)肝腎功能障礙，4例患者出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂，并發(fā)癥發(fā)生率為20.00%(6/30)；觀察組1例患者出現(xiàn)肝腎功能障礙，1例患者出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂，并發(fā)癥發(fā)生率為6.67%(2/30)；觀察組患者并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。

3 討論

藥疹是皮膚科常見(jiàn)疾病，重癥藥疹起病急，病情兇險(xiǎn)，病位波及范圍廣，并發(fā)癥多而復(fù)雜，嚴(yán)重威脅患者生命健康，隨著近些年發(fā)病率的不斷提高，引起了人們的廣泛重視。重型藥疹的發(fā)病機(jī)理可分為變態(tài)反應(yīng)以及非變態(tài)反應(yīng)兩類，且以變態(tài)反應(yīng)居多?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療手段主要以糖皮質(zhì)激素、抗組胺類藥物控制病情為主，難以有效地改善重癥藥疹患者預(yù)后。本研究采用中醫(yī)中藥進(jìn)行綜合干預(yù)治療，一方面旨在提高臨床療效，另一方面為了防止重癥藥疹的進(jìn)一步發(fā)展。

TNF-α是一種促炎性細(xì)胞因子，正常情況下具有抗腫瘤、抗感染等重要作用，但如果持續(xù)釋放、產(chǎn)生過(guò)多或與其他細(xì)胞因子關(guān)系失衡，將會(huì)誘發(fā)炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致一些疾病的發(fā)生。藥物進(jìn)入體內(nèi)后激活特異性T淋巴細(xì)胞，促進(jìn)TNF-α的分泌，刺激角質(zhì)形成細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，介導(dǎo)皮膚黏膜的免疫反應(yīng)，造成IV型變態(tài)反應(yīng)，或是通過(guò)激活誘導(dǎo)型一氧化氮合酶使由Fas介導(dǎo)的角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致了重癥藥疹的發(fā)生[4]。研究[5]發(fā)現(xiàn)，盡早、足量應(yīng)用TNF拮抗劑治療重癥三氯乙烯藥疹樣皮炎有助于快速控制病情。IL-10是起反饋性抗炎作用的重要細(xì)胞因子，可下調(diào)炎性反應(yīng)，還可誘導(dǎo)外周血CD8+T細(xì)胞增多。本項(xiàng)研究結(jié)果顯示，治療后2組患者血清IL-10、TNF-α水平均明顯下降，且觀察組顯著低于對(duì)照組；提示血清IL-10、TNF-α在炎性反應(yīng)介導(dǎo)的重癥藥疹的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中扮演著重要角色，可以通過(guò)IL-10、TNF-α的水平變化來(lái)反映重癥藥疹患者的炎性反應(yīng)程度、病變嚴(yán)重程度以及治療效果。

表3 2組患者中醫(yī)證候積分比較(n=30，分，

與治療前比較*P<0.05；與對(duì)照組比較△P<0.05

本病可歸屬于中醫(yī)學(xué)“藥毒”范疇，多由邪熱內(nèi)傳營(yíng)分，耗傷營(yíng)陰所致。營(yíng)分證是溫病學(xué)衛(wèi)氣營(yíng)血辨證的中間階段，既有邪火熱毒深重一面，又有營(yíng)陰虛損、津液不足的一面，也會(huì)兼見(jiàn)某些氣分證的表現(xiàn)和熱入血分證的證候，治療應(yīng)以清營(yíng)解毒、透熱養(yǎng)陰為主。清營(yíng)湯為清代著名醫(yī)家吳鞠通在《溫病條辨》中創(chuàng)立的經(jīng)典方，主治熱入營(yíng)分證，身熱夜甚，神煩少寐，時(shí)有譫語(yǔ)，目常喜開(kāi)或喜閉，口渴或不渴，斑疹隱隱，脈細(xì)數(shù)，舌絳而干。全方由犀牛角、生地黃、玄參、竹葉心、麥冬、丹參、黃連、金銀花、連翹9味藥物組成，功能清營(yíng)透熱、養(yǎng)陰生津[6]。本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用清營(yíng)湯加減聯(lián)合西藥治療熱毒入營(yíng)型重癥藥疹患者可顯著降低血清IL-10、TNF-α水平，減少中醫(yī)證候積分，縮短退熱時(shí)間、藥疹收斂時(shí)間及住院時(shí)間，同時(shí)降低并發(fā)癥發(fā)生率；說(shuō)明中西醫(yī)結(jié)合治療重癥藥疹效果顯著，在臨床中可以很好地發(fā)揮治療作用；同時(shí)清營(yíng)湯治療重癥藥疹的機(jī)制可能為其參與并降低了IL-10、TNF-α介導(dǎo)的促炎性反應(yīng)作用，阻斷了炎性因子的大量釋放，從而改善了血管內(nèi)環(huán)境，減輕了皮損程度，最終起到延緩藥疹皮損進(jìn)程的作用。

綜上所述，應(yīng)用清營(yíng)湯加減聯(lián)合西藥治療熱毒入營(yíng)型重癥藥疹效果頗佳，能夠明顯降低炎性細(xì)胞因子水平，改善患者臨床癥狀，降低并發(fā)癥發(fā)生率，縮短疾病病程，其治療機(jī)制可能與降低血清中IL-10及TNF-α水平有關(guān)。