時(shí)鵬程，朱亦鳴

（上海理工大學(xué) 上海市現(xiàn)代光學(xué)系統(tǒng)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200093）

引 言

近年來隨著企業(yè)法制觀念和員工維權(quán)意識(shí)的增強(qiáng)，工業(yè)生產(chǎn)車間粉塵的危害逐漸受到媒體和民眾的廣泛重視，其中制藥業(yè)尤為受到關(guān)注。制藥業(yè)的原料藥[1]中經(jīng)常含有危害人體健康的活性藥物成分(active pharmaceutical ingredient, API)，在原料和輔料的粉碎、過篩、混合、干燥、分裝、制粒、壓片等環(huán)節(jié)不可避免地會(huì)產(chǎn)生一定量的有害粉塵[2]。長(zhǎng)期接觸藥物性粉塵會(huì)造成人體皮膚感染，引起毛囊炎，而且粉塵穿透肺泡組織長(zhǎng)期積累肺部后會(huì)使車間工人患上塵肺等疾病，頭孢類藥物粉塵[3]甚至?xí)l(fā)過敏性哮喘。由于制藥車間是一個(gè)有著很多精密儀器的場(chǎng)所，很難直接通過濕式除塵；而且這些藥物性粉塵不同于一般施工造成的揚(yáng)塵，因粒徑很小，很難精確測(cè)量，并且會(huì)在空氣中懸浮很長(zhǎng)一段時(shí)間。因此，研究制藥車間粉塵的檢測(cè)辦法具有很重要的意義。

太赫茲(terahertz, THz)通常是指頻率在0.1～10 THz間的電磁波，由于其高穿透性、瞬時(shí)性、相干性、光子能量低和頻帶寬等諸多優(yōu)點(diǎn)，近年來在反恐安檢[4]、醫(yī)療診斷[5]、環(huán)境監(jiān)測(cè)[6]、雷達(dá)通訊等領(lǐng)域[7]都得到廣泛應(yīng)用。尤其是許多大分子的振動(dòng)頻率和轉(zhuǎn)動(dòng)能級(jí)都處于該波段，使得基于太赫茲技術(shù)的物質(zhì)檢測(cè)技術(shù)得到眾多科研工作者的關(guān)注。

格列美脲[8](glimepiride)是一種常用的適用于2型糖尿病的藥物，其作用機(jī)理是通過刺激胰島β細(xì)胞來釋放胰島素。但對(duì)于健康的制藥車間從業(yè)人員來說，長(zhǎng)期接觸高濃度的格列美脲粉塵可能會(huì)導(dǎo)致危及生命的重度低血糖，因此對(duì)格列美脲粉塵的檢測(cè)研究具有很重要的實(shí)際意義。本文將格列美脲片制成與藥物粉塵相仿的氣溶膠，利用水汽對(duì)太赫茲輻射具有較強(qiáng)的吸收[9]能力，分別使用微孔濾膜干燥法和Nafion膜干燥法[10]處理后進(jìn)行太赫茲波譜檢測(cè)，得到了很好的鑒別和檢測(cè)效果。

1 實(shí)驗(yàn)方法與數(shù)據(jù)處理

1.1 實(shí)驗(yàn)裝置及條件

太赫茲時(shí)域光譜技術(shù)是目前應(yīng)用最廣的THz光譜檢測(cè)手段[11]，實(shí)驗(yàn)采用透射式太赫茲時(shí)域光譜(THz-TDS)系統(tǒng)，其裝置原理圖如圖1所示。其中M1～M7為反射鏡，L1～L2為平凸透鏡，PM1～PM4為橢球鏡。光源激光器的中心波長(zhǎng)780 nm，重復(fù)頻率約78 MHz，脈寬約100 fs，平均功率約150 mW。其產(chǎn)生的飛秒激光 (femtosecond laser)經(jīng)分束片 (beam splitter,BS)后分為泵浦光和探測(cè)光，泵浦激光經(jīng)音圈電機(jī)和角錐棱鏡組成的延時(shí)線裝置(delay line)后聚焦到THz發(fā)射器(emitter)上產(chǎn)生太赫茲輻射，探測(cè)激光用來激發(fā)THz探測(cè)器(detector)。信號(hào)發(fā)生器(signal generator)用來給發(fā)射器施加調(diào)制頻率，太赫茲輻射經(jīng)過離軸拋物面鏡反射并穿過氣體腔(gas chamber)后，被探測(cè)器接收并轉(zhuǎn)換為電信號(hào)，計(jì)算機(jī)(PC)就可以通過鎖相放大器(lock-in amplifier)采集到太赫茲輻射的信號(hào)。

圖1 實(shí)驗(yàn)裝置原理圖Fig. 1 Schematic of experimental setup

實(shí)驗(yàn)使用的氣體腔為直徑5 cm、長(zhǎng)24.5 cm的圓柱形腔體，在進(jìn)行多孔濾膜實(shí)驗(yàn)時(shí)該氣體腔替換為安裝濾膜的樣品架。由于太赫茲輻射對(duì)水汽很敏感，因此THz波產(chǎn)生和傳輸部分都被置于干燥環(huán)境中，實(shí)驗(yàn)過程中持續(xù)充入干燥空氣以保持其濕度在1.8%以下。

1.2 待測(cè)樣品制備

本實(shí)驗(yàn)使用的格列美脲片來自醫(yī)院采購(gòu)，為綠色異形片。測(cè)試純品光譜時(shí)，將藥片壓碎、充分研磨后放入壓片機(jī)中，設(shè)置質(zhì)量為3 t，將其壓成直徑13 mm、厚度不一的圓形薄片。

為了模擬制藥車間產(chǎn)生的藥物粉塵環(huán)境，使用TSI公司生產(chǎn)的3079型氣溶膠發(fā)生器[12]。該裝置基于伯努利效應(yīng)，可將噴霧瓶中的溶液或懸浮液以最高達(dá)5 L/min的速度噴射出去，形成粒徑0.2～0.3 μm的氣溶膠。具體做法是將格列美脲藥片壓碎研磨后，滴加蒸餾水至其完全溶解，攪拌均勻后將溶液置于氣溶膠發(fā)生器中的噴霧瓶?jī)?nèi)，調(diào)整流速就可以生成模擬制藥車間的藥物粉塵。

由于溶液中主要含量為蒸餾水，而水蒸氣對(duì)太赫茲輻射的吸收很強(qiáng)，因此我們需要對(duì)生成的格列美脲氣溶膠進(jìn)行后續(xù)處理才能夠識(shí)別其特征譜線，本文采用的是微孔濾膜干燥法和Nafion膜干燥法。

微孔濾膜干燥法選用直徑50 mm、孔徑0.1 μm的微孔濾膜，將之緊密安裝在單側(cè)有口的氣體腔開口位置。將生成的濕潤(rùn)的格列美脲氣溶膠輸入氣體腔中一段時(shí)間后取下微孔濾膜，經(jīng)高純氮?dú)獯蹈珊笥糜跍y(cè)試。

Nafion膜干燥法選用美國(guó)杜邦公司生產(chǎn)的一種全氟磺酸膜干燥管，其主要原理被稱為過蒸發(fā)(per-vaporation)，即利用磺酸基團(tuán)的強(qiáng)親水性，將Nafion膜干燥管內(nèi)壁吸收的水分經(jīng)磺酸基間的傳遞轉(zhuǎn)移到膜干燥管外壁，最后這些水分就會(huì)蒸發(fā)并被反吹的高純氮?dú)馑鶐ё?。由于全氟磺酸膜干燥管除濕利用的是干燥管?nèi)外壁的濕度差，屬一階動(dòng)力學(xué)反應(yīng)，所以可以在100～200 ms內(nèi)迅速完成。在使用過程中，當(dāng)濕潤(rùn)的格列美脲氣溶膠經(jīng)過Nafion膜干燥管，其所含的水分會(huì)被反吹的高純氮?dú)鈳ё?，從而可以使在氣體腔中得到干燥的格列美脲氣溶膠用于檢測(cè)。

1.3 數(shù)據(jù)處理方法

首先設(shè)置時(shí)域參考信號(hào)，純品壓片測(cè)試以空樣品架為參考信號(hào)；微孔濾膜干燥法以樣品架上放置空白濾膜為參考信號(hào)；Nafion膜干燥法以氣體腔抽真空狀態(tài)下采集參考信號(hào)。由于氣體腔兩側(cè)裝有2 mm厚的聚四氟乙烯(特氟龍)窗片，采集到的時(shí)域信號(hào)中會(huì)有明顯的反射峰，需要先通過時(shí)域修復(fù)技術(shù)去除窗片引起的回波[13]。將處理完的時(shí)域信號(hào)Eref(t)和Esam(t)進(jìn)行傅里葉變換后，得到參考和測(cè)試物質(zhì)的頻譜分別為Eref(ω)和Esam(ω)，根據(jù)法國(guó)薩瓦大學(xué)的Duvillaret等提出的基于菲涅爾公式的解析法[14]，我們就可以得到待測(cè)樣品的復(fù)透射系數(shù)H(ω)，可表示為

則待測(cè)樣品的折射率n(ω)和吸收系數(shù)α(ω)可以通過以下公式計(jì)算：

2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與分析

2.1 純品壓片測(cè)試

為了得到格列美脲的標(biāo)準(zhǔn)吸收光譜，本實(shí)驗(yàn)對(duì)樣品進(jìn)行壓片處理。由于格列美脲片對(duì)THz波的吸收比較強(qiáng)，實(shí)驗(yàn)中證明較厚的壓片樣品會(huì)使得部分特征吸收峰的丟失，較薄的壓片樣品則很難保證其前后表面平行。本文選用100 mg的格列美脲片純品粉末壓制成厚度均勻的圓形薄片，其直徑為13 mm，厚度為0.59 mm。

圖2(a)是參考信號(hào)與格列美脲純品壓片的時(shí)域光譜，可以看出，純品壓片時(shí)域信號(hào)的振幅相對(duì)于參考信號(hào)出現(xiàn)明顯的衰減，這是由于THz波經(jīng)過樣品時(shí)發(fā)生了散射和吸收，樣品的時(shí)域信號(hào)相對(duì)于參考信號(hào)的時(shí)間延遲則緣于THz波在樣品中的折射率大于其在空氣中的折射率。

對(duì)采集到的時(shí)域信號(hào)通過MATLAB程序進(jìn)行傅里葉變換，得到參考信號(hào)與樣品的頻譜Eref(ω)和 Esam(ω)，通過式 (1)～(5)就可以計(jì)算其吸收系數(shù)，得到其在0.1～2 THz間的吸收系數(shù)光譜如圖2(b)所示?？梢钥闯觯窳忻离鍓浩?.530、1.199、1.364、1.831 THz處都有明顯的特征吸收峰。

圖2 格列美脲壓片的時(shí)域與吸收系數(shù)光譜圖Fig. 2 The time-domain spectrum and the absorption coefficient of glimepiride tablets

2.2 微孔濾膜干燥法

為了模擬實(shí)際制藥車間的粉塵環(huán)境，本實(shí)驗(yàn)將格列美脲溶于蒸餾水再制成氣溶膠狀態(tài)以待檢測(cè)。氣溶膠持續(xù)穿過微孔濾膜一段時(shí)間后會(huì)在其表面沉積部分格列美脲膠體，用高純氮?dú)鈱⑵浯蹈珊蟮玫揭粚痈稍锏母窳忻离鍨V膜。圖3(a)是參考信號(hào)與微孔濾膜干燥法測(cè)得的時(shí)域光譜，可以看出其時(shí)域信號(hào)的時(shí)間延遲小于0.59 mm壓片的時(shí)間延時(shí)，去除空白濾膜的厚度0.07 mm，此實(shí)驗(yàn)樣品厚度為0.48 mm，按照上述數(shù)據(jù)處理方法得到的吸收系數(shù)光譜如圖3(b)所示。

從圖3(b)可以發(fā)現(xiàn)，格列美脲壓片測(cè)得的四個(gè)特征吸收峰中，0.530、1.199、1.364 THz三個(gè)特征峰依舊很明顯，說明這種方法對(duì)于測(cè)試格列美脲粉塵效果顯著。

圖3 格列美脲濾膜干燥法的時(shí)域與吸收系數(shù)光譜圖Fig. 3 The time-domain spectrum and the absorption coefficient spectrum of glimepiride with filter drying method

2.3 Nafion 膜干燥法

實(shí)驗(yàn)所使用的氣體腔兩側(cè)分別裝有2 mm厚特氟龍窗片，圖4(a)為未放置氣體腔前的空白時(shí)域信號(hào)和放置氣體腔并抽真空后采集的參考時(shí)域信號(hào)?？梢钥闯鎏胤埐牧蠈?duì)THz輻射透過率很高，對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果影響很小。

由于微孔濾膜干燥氣溶膠需要后續(xù)處理，無法做到實(shí)時(shí)檢測(cè)，本實(shí)驗(yàn)采用干燥速度更快的Nafion膜干燥法對(duì)格列美脲氣溶膠進(jìn)行干燥。格列美脲氣溶膠經(jīng)過Nafion膜干燥管，其所含的大部分自由水分被三倍于氣溶膠流速的反吹高純氮?dú)鈳ё?，被干燥的氣溶膠充滿氣體腔測(cè)試時(shí)，取氣體腔的長(zhǎng)度24.5 cm的樣品厚度，按上述數(shù)據(jù)處理方法得到的吸收系數(shù)光譜如圖4(b)所示。樣品的氣態(tài)性質(zhì)決定了其濃度遠(yuǎn)低于另外兩種測(cè)試方法，相對(duì)于微孔濾膜法的吸收曲線，Nafion膜干燥法的吸收曲線信噪比小很多，但依然在0.530、1.199、1.364 THz處存在格列美脲藥物粉塵的特征吸收峰。

圖4 格列美脲Nafion膜干燥法的時(shí)域與吸收系數(shù)光譜圖Fig. 4 The time-domain spectrum and the absorption coefficient spectrum of glimepiride with Nafion membrane drying method

3 結(jié) 論

本文基于透射式時(shí)域光譜系統(tǒng)，通過氣溶膠發(fā)生器模擬制藥車間的藥物粉塵環(huán)境，研究微孔濾膜干燥和Nafion膜干燥兩種方法的格列美脲藥物粉塵在0.1～2 THz間的吸收系數(shù)光譜，并與純品格列美脲壓片測(cè)試的特征吸收峰進(jìn)行分析對(duì)比。結(jié)果表明，相對(duì)于純品壓片在0.530、1.199、1.364、1.831 THz處的四個(gè)特征吸收峰，微孔濾膜干燥法和Nafion膜干燥法都可以準(zhǔn)確檢測(cè)到其中除1.831 THz外的三個(gè)吸收峰。

比較兩種方法的吸收系數(shù)光譜可得：微孔濾膜法的特征吸收峰更加明顯，信噪比也更高，適用于對(duì)精度要求比較高的場(chǎng)合，但微孔濾膜過濾足夠的粉塵以及高純氮?dú)飧稍锊襟E繁瑣且耗時(shí)過長(zhǎng)，無法做到對(duì)藥物粉塵的實(shí)時(shí)檢測(cè)；Nafion膜干燥法的信噪比相對(duì)較低，但主要特征吸收峰仍清晰可辨，其操作簡(jiǎn)便而且可在數(shù)秒內(nèi)得到檢測(cè)結(jié)果，未來隨著太赫茲時(shí)域光譜系統(tǒng)信噪比和靈敏度的提高，必將在藥物粉塵檢測(cè)領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。