董小躍 鄭海雪

[摘要] 目的 探討甲狀腺功能正常甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）陽(yáng)性的妊娠期婦女應(yīng)用左旋甲狀腺素片（L-thyroxine tablets，L-T4）治療后的妊娠結(jié)局情況。 方法 選擇2016年3～12月于我院建冊(cè)分娩的800例甲狀腺功能正常TPOAb陽(yáng)性的孕婦，按隨機(jī)數(shù)表法平均分為兩組，其中一組給予50 μg/d的L-T4干預(yù)治療（干預(yù)組），另一組給予相同劑量的安慰劑（單純組）。將同期于我院建冊(cè)分娩的103例正常孕婦為參照組。比較三組妊娠結(jié)局和新生兒情況，干預(yù)組和單純組干預(yù)前后促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平。 結(jié)果 與單純組比較，干預(yù)組和參照組早產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限、胎兒窘迫、胎膜早破、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、妊娠貧血、產(chǎn)后出血和新生兒肺炎的發(fā)生率明顯較低，Apagar和嬰幼兒發(fā)育量表（bayley scales of infant development，BSID）評(píng)分明顯較高（P<0.05）。干預(yù)2周后，干預(yù)組TSH水平明顯下降，且明顯低于單純組（P<0.05），但兩組FT3和FT4水平比較無(wú)明顯差異（P>0.05）。 結(jié)論 L-T4治療甲狀腺功能正常TPOAb陽(yáng)性的妊娠期婦女可有效降低不良妊娠結(jié)局和新生兒并發(fā)癥的發(fā)生率，改善新生兒的生長(zhǎng)發(fā)育情況，還能進(jìn)一步調(diào)整孕婦的TSH水平。

[關(guān)鍵詞] TPOAb陽(yáng)性;甲狀腺功能正常;左旋甲狀腺素片;妊娠結(jié)局

[中圖分類(lèi)號(hào)] R714.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2019）05-0064-04

[Abstract] Objective To investigate the pregnancy outcomes of thyroid peroxidase antibody（TPOAb）-positive pregnant women with normal thyroid function after treatment with L-thyroxine tablets（L-T4）. Methods 800 pregnant women with normal thyroid function who underwent delivery in our hospital from March to December 2016 were randomly divided into two groups according to the random number table method. One group was given 50 μg/d L-T4 intervention（intervention group）， and the other group was given the same dose of placebo（simple group）. 103 normal pregnant women who gave birth in our hospital during the same period were used as reference group. The pregnancy outcomes and neonates among three groups， and thyroid stimulating hormone（TSH） levels between the intervention group and the simple group before and after intervention were compared. Results The incidence of premature delivery， fetal growth restriction， fetal distress， premature rupture of membranes， gestational diabetes， gestational hypertension， gestational anemia， postpartum hemorrhage， and neonatal pneumonia was significantly lower in the intervention group and the reference group compared with that of the simple group. And the Apagar and Bayley scales of infant development（BSID） scores in the intervention group and the reference group were significantly higher（P<0.05）. After 2 weeks of intervention， the level of TSH in the intervention group was significantly lower than that in the simple group（P<0.05）， but there was no significant difference between the two groups（P>0.05）. Conclusion L-T4 in the treatment of TPOAb positive pregnant women with normal thyroid function can effectively reduce the incidence of adverse pregnancy outcomes and neonatal complications， improve the growth and development of newborns， and further adjust the TSH level of pregnant women.

[Key words] TPOAb positive; Normal thyroid function; Levothyroxine tablets; Pregnancy outcome

甲狀腺功能減退（甲減）是妊娠期婦女常見(jiàn)疾病，主要是機(jī)體甲狀腺激素合成和分泌減少所致，其中甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）為人體內(nèi)的本源抗體，可損傷甲狀腺濾泡，間接抑制甲狀腺素的合成，TPOAb陽(yáng)性是導(dǎo)致甲減的主要機(jī)制[1-2]。相關(guān)研究表明，TPOAb陽(yáng)性會(huì)導(dǎo)致孕婦甲狀腺激素水平異常，且TPOAb陽(yáng)性的孕婦比正常孕婦容易發(fā)生早產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限等不良妊娠結(jié)局[3-4]。近年來(lái)我國(guó)主張應(yīng)用左旋甲狀腺素片（L-thyroxine tablets，L-T4）治療TPOAb陽(yáng)性的孕婦，但應(yīng)用于TPOAb陽(yáng)性但甲狀腺功能正常的孕婦的相關(guān)研究甚少，且目前對(duì)于單純TPOAb陽(yáng)性的孕婦是否需要進(jìn)行干預(yù)尚存爭(zhēng)議[5]。本研究將探討TPOAb陽(yáng)性但甲狀腺功能正常妊娠期婦女應(yīng)用L-T4治療后妊娠結(jié)局情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年3～12月于我院建冊(cè)分娩的800例TPOAb陽(yáng)性但甲狀腺功能正常的孕婦作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)表法平均分為干預(yù)組和單純組，每組400例。本研究已經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合TPOAb陽(yáng)性，但甲狀腺功能正常的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：TPOAb大于60 IU/mL為陽(yáng)性，游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）（正常參考范圍：3.5～6.5pmol/L）和游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）（正常參考范圍：11.5～22.7 pmol/L）指標(biāo)水平均在正常范圍;（2）促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）檢測(cè)范圍在（0.35～5.50）μIU/mL（孕早期<2.5 μIU/mL為正常參考值）;（3）無(wú)甲狀腺疾病史及家族史，亦無(wú)糖尿病及其他自身免疫性疾病史者;（4）于我院進(jìn)行孕期20周前的建冊(cè)產(chǎn)前檢查，病例資料完整者;（5）對(duì)本研究知情同意且已簽署知情同意書(shū)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往或正在服用甲狀腺激素和抗甲狀腺藥物者;（2）血清轉(zhuǎn)氨酶或血肌酐升高者;（3）合并先天性心臟病、心功能不全或其他嚴(yán)重內(nèi)外科疾病者;（4）有外傷、感染等應(yīng)激狀態(tài)者;（5）妊娠前患有糖尿病、胰腺疾病或其他內(nèi)分泌疾病者。另外選擇同期于我院建冊(cè)分娩的103例各項(xiàng)檢查結(jié)果均正常的健康孕婦為參照組。三組對(duì)象的一般資料相比均無(wú)明顯差異（P均>0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

1.2 方法

干預(yù)組孕婦口服50 μg/d的L-T4（深圳中聯(lián)制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20010522，規(guī)格：50 μg/片）進(jìn)行干預(yù)治療，對(duì)其甲狀腺功能進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，并根據(jù)其檢查結(jié)果調(diào)整用藥;單純組孕婦則給予相同劑量的安慰劑。兩組孕婦均于干預(yù)前和干預(yù)2周后空腹取4 mL靜脈血，離心操作后取血清，通過(guò)化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)TSH、FT3和FT4水平，儀器來(lái)自德國(guó)拜耳公司，所有操作均嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

對(duì)所有孕婦進(jìn)行隨訪至妊娠結(jié)束，觀察記錄妊娠結(jié)局和新生兒情況，主要包括早產(chǎn)：妊娠滿(mǎn)28～37周前胎兒娩出;胎兒生長(zhǎng)受限：胎兒體重小于其孕齡平均體重第10百分位數(shù)（或小于其平均體重的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差）;胎兒窘迫：胎兒在宮內(nèi)有缺氧征象;胎膜早破：臨產(chǎn)前胎膜自然破裂;妊娠期糖尿?。嚎崭寡谴笥?.1 mmol/L;妊娠期高血壓：有頭痛、胸悶和水腫等癥狀，24 h尿蛋白不小于300 mg，血壓大于140/90 mmHg;妊娠貧血：有乏力、心悸、皮膚黏膜蒼白等癥狀，血細(xì)胞比容小于0.3，外周血血紅蛋白小于100 g/L;產(chǎn)后出血：胎兒娩出后24 h內(nèi)出血大于500 mL。新生兒情況則包括新生兒肺炎、新生兒的身高和體重，通過(guò)Apagar評(píng)分對(duì)新生兒分娩時(shí)的呼吸、心率、皮膚顏色等情況進(jìn)行評(píng)分，滿(mǎn)分為10分，分?jǐn)?shù)越高則情況越好;使用嬰幼兒發(fā)育量表（bayley scales of infant development，BSID）對(duì)新生兒出生后6個(gè)月的智能發(fā)育及精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育等情況進(jìn)行綜合評(píng)分，不低于120分為優(yōu)秀，低于70分為發(fā)育遲滯。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

通過(guò)SPSS 17.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，采用方差分析進(jìn)行多組間比較，組間兩兩比較使用SNK-q檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用%表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組孕婦不良妊娠結(jié)局比較

與單純組比較，干預(yù)組和參照組早產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限、胎兒窘迫、胎膜早破、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、妊娠貧血和產(chǎn)后出血的發(fā)生率均明顯較低（P均<0.05）;干預(yù)組和參照組上述指標(biāo)相比均無(wú)明顯差異（P均>0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 三組新生兒情況比較

與單純組比較，干預(yù)組和參照組新生兒肺炎的發(fā)生率均明顯較低，Apagar和BSID評(píng)分均明顯較高（P均<0.05）;三組新生兒的身高和體重相比無(wú)明顯差異，干預(yù)組和參照組的新生兒肺炎發(fā)生率、Apagar和BSID評(píng)分相比均無(wú)明顯差異（P均>0.05）。見(jiàn)表3。

2.3 干預(yù)組和單純組干預(yù)前、干預(yù)2周后的TSH水平比較

干預(yù)前兩組TSH、FT3和FT4水平比較均無(wú)明顯差異（均P>0.05）;干預(yù)2周后，干預(yù)組TSH水平明顯下降，且明顯低于單純組（均P<0.05），但兩組FT3和FT4水平比較無(wú)明顯差異（均P>0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

甲減常見(jiàn)于妊娠期婦女，發(fā)生率約為1%～2%，容易導(dǎo)致孕婦發(fā)生早產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生[7-8]。甲減主要是機(jī)體甲狀腺激素合成和分泌減少所致，甲狀腺過(guò)氧化物酶位于甲狀腺上皮細(xì)胞的頂端細(xì)胞膜上，是參與甲狀腺激素合成過(guò)程中的關(guān)鍵酶，而TPOAb為人體內(nèi)的本源抗體，TPOAb陽(yáng)性可引起甲狀腺濾泡的損傷，進(jìn)而間接抑制甲狀腺素的合成，是導(dǎo)致甲狀腺功能減退的主要機(jī)制[9-10]。有關(guān)孕婦甲狀腺功能正常但甲狀腺自身抗體陽(yáng)性容易發(fā)生早產(chǎn)首次報(bào)道于20世紀(jì)90年代，近年來(lái)國(guó)外的研究趨于表明妊娠期抗甲狀腺自身抗體陽(yáng)性與早產(chǎn)、流產(chǎn)率呈正相關(guān)，但目前對(duì)于這種狀況是否會(huì)對(duì)妊娠產(chǎn)生不良影響尚存爭(zhēng)議[11-12]。Thangaratinam S等[13]對(duì)36例甲狀腺功能正常但TPOAb陽(yáng)性的孕婦進(jìn)行隨訪研究，發(fā)現(xiàn)給予孕婦L-T4進(jìn)行干預(yù)可以明顯減少早產(chǎn)。L-T4為我國(guó)近幾年主張應(yīng)用于治療TPOAb陽(yáng)性的孕婦，但目前有關(guān)其治療效果的相關(guān)研究資料甚少[14]。

本研究結(jié)果顯示，與單純組比較，干預(yù)組和參照組早產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限、胎兒窘迫、胎膜早破、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、妊娠貧血和產(chǎn)后出血的發(fā)生率均明顯較低（P均<0.05）;干預(yù)組和參照組上述指標(biāo)相比均無(wú)明顯差異（P均>0.05）?？梢?jiàn)TPOAb陽(yáng)性但甲狀腺功能正常的妊娠期婦女比各項(xiàng)指標(biāo)均正常的健康孕婦更容易出現(xiàn)早產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限等多種不良妊娠結(jié)局，采用L-T4治療后可有效降低這些不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率。婦女在懷孕期間胎兒細(xì)胞會(huì)進(jìn)入其循環(huán)系統(tǒng)，進(jìn)而激活母體的免疫系統(tǒng)，免疫細(xì)胞進(jìn)而會(huì)激活甲狀腺，引起甲狀腺濾泡結(jié)構(gòu)的損傷，這一過(guò)程會(huì)導(dǎo)致孕婦機(jī)體發(fā)起自身免疫反應(yīng)，產(chǎn)生TPOAb，其含量一旦過(guò)高可對(duì)母體甲狀腺體發(fā)生免疫性損傷，對(duì)甲狀腺素的合成產(chǎn)生一定的抑制作用，這在一定程度上可對(duì)孕婦的身心健康及胎兒的正常發(fā)育造成一定的影響[15]。L-T4的結(jié)構(gòu)和人體甲狀腺激素類(lèi)似，對(duì)蛋白酶合成及酶活性均有提升作用，可以影響胚胎及新生期細(xì)胞的生長(zhǎng)、分裂，還具有調(diào)節(jié)孕婦體溫、能量、糖、脂和蛋白質(zhì)等的代謝功能，故運(yùn)用于治療TPOAb陽(yáng)性的孕婦可以取得良好的療效[16]。此外，本研究經(jīng)L-T4干預(yù)2周后，干預(yù)組TSH水平明顯下降，且明顯低于單純組（均P<0.05），表明L-T4還能進(jìn)一步調(diào)整孕婦的TSH水平。正常孕婦在妊娠前3個(gè)月，垂體-甲狀腺軸會(huì)因?yàn)閔CG的刺激作用受到抑制，進(jìn)而導(dǎo)致TSH水平下降，這是一種母體對(duì)胎兒免疫排斥的平衡機(jī)制[17]。L-T4能夠和母體T3受體結(jié)合進(jìn)而產(chǎn)生與人體甲狀腺激素類(lèi)似的生理作用，可以抑制hCG激活TSH，進(jìn)而調(diào)節(jié)TSH水平[18-19]。

有研究表明[20]，L-T4還具有促進(jìn)妊娠早期胎兒的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的作用，對(duì)孕婦分娩后嬰幼兒的智能發(fā)育具有一定的影響。本研究結(jié)果顯示，與單純組比較，干預(yù)組和參照組新生兒肺炎的發(fā)生率均明顯較低，Apagar和BSID評(píng)分均明顯較高（均P<0.05）;三組新生兒的身高和體重相比無(wú)明顯差異，干預(yù)組和參照組的新生兒肺炎發(fā)生率、Apagar和BSID評(píng)分相比均無(wú)明顯差異（均P>0.05）。由此可見(jiàn)，L-T4進(jìn)行干預(yù)治療還能有效降低新生兒肺炎的發(fā)生率，并改善新生兒的生長(zhǎng)發(fā)育情況。但目前我國(guó)有關(guān)L-T4治療TPOAb陽(yáng)性但甲狀腺功能正常的妊娠期婦女的相關(guān)研究數(shù)據(jù)較少，所以L-T4的劑量和劑型等數(shù)據(jù)支撐很大程度為國(guó)外相關(guān)報(bào)道，其具體適宜的L-T4劑量有待進(jìn)一步的試驗(yàn)研究。

綜上所述，TPOAb陽(yáng)性但甲狀腺功能正常的妊娠期婦女可產(chǎn)生多種不良妊娠結(jié)局，應(yīng)用L-T4進(jìn)行干預(yù)治療可有效降低不良妊娠結(jié)局和新生兒并發(fā)癥的發(fā)生率，改善新生兒的生長(zhǎng)發(fā)育情況，還能進(jìn)一步調(diào)整孕婦的TSH水平。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 趙宇清.妊娠合并亞臨床甲狀腺功能低下的臨床分析[J].中國(guó)藥物與臨床，2016，16（5）：703-705.

[2] Li C，Shan Z，Mao J，et al.Assessment of thyroid function during first-trimester pregnancy：what is the rational upper limit of serum TSH during the first trimester in Chinese pregnant women[J].J Clin Endocrinol Metab，2014， 99（1）：73-79.

[3] Chen LM，Zhang Q，Si GX，et al. Associations between thyroid autoantibody status and abnormal pregnancy outcomes in euthyroidwomen[J]. Endocrine，2015，48（3）：924-928.

[4] 王少為，李旻，褚德發(fā)，等.妊娠早期合并臨床或亞臨床甲狀腺功能減退癥和甲狀腺自身抗體陽(yáng)性與早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的薈萃分析[J]中華婦產(chǎn)科雜志，2014，49（11）：816-822.

[5] 周紅，陳鵑，梁小妍.甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體對(duì)孕婦甲狀腺功能及不良妊娠的影響[J].生殖醫(yī)學(xué)雜志，2015， 24（5）：353-356.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會(huì).妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2012，28（5）：354-371.

[7] 陳升平，張蕊.甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體陽(yáng)性與妊娠事件的關(guān)系研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2016，19（32）：3946-3949.

[8] 寧?kù)o，陳軍，張寶蓮.妊娠早期甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體和（或）甲狀腺球蛋白抗體陽(yáng)性與不良妊娠結(jié)局的關(guān)系[J].解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2017，38（1）：22-25.

[9] Brenta G，Vaisman M，Sgarbi JA，et al. Clinical practice guidelines for the management of hypothyroidism[J].Arq Bras Endocrinol Metab，2013，57（4）：256-298.

[10] 瞿曉嫻，應(yīng)豪.甲狀腺自身抗體的臨床意義及應(yīng)對(duì)策略[J].實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2015，31（12）：890-893.

[11] 劉正云，張克勤.妊娠合并甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體陽(yáng)性狀態(tài)對(duì)妊娠結(jié)局及后代的影響[J].國(guó)際內(nèi)分泌代謝雜志，2014，34（4）：253-256.

[12] 趙宇清.妊娠合并亞臨床甲狀腺功能低下的臨床分析[J].中國(guó)藥物與臨床，2016，16（5）：703-705.

[13] Thangaratinam S，Tan A，Knox E，et al. Association between thyroid autoantibodies Andmiscarriage and preter-mbirth：Meta-analysis of evidence in pregnancy[J]. Bmj British Medical Journal，2015，351：4726.

[14] 董小躍，許張曄.旋甲狀腺素片干預(yù)后對(duì)甲狀腺功能正常TPOAb陽(yáng)性孕婦妊娠結(jié)局的影響[J].數(shù)理醫(yī)藥學(xué)雜志，2017，30（8）：1192-1194.

[15] 舒立波，屈煜，楊秀萍.甲狀腺自身抗體陽(yáng)性孕婦妊娠并發(fā)癥發(fā)生情況分析[J].現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué)，2015，27（1）：83-85.

[16] 劉利華，徐勇 .甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體和球蛋白抗體與妊娠不良結(jié)局的關(guān)系[J].廣東醫(yī)學(xué)，2015，36（7）：1053-1055.

[17] 涂榮祖，徐丘卡，林靜.左甲狀腺素鈉對(duì)TPOAb陽(yáng)性亞臨床甲狀腺功能減退孕婦的干預(yù)研究[J].現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué)，2016，28（11）：1492-1493.

[18] 劉文靜，呂焱.左旋甲狀腺素片治療對(duì)妊娠合并亞臨床甲狀腺功能減退孕婦妊娠結(jié)局的影響[J].中國(guó)婦幼保健，2016，31（17）：3506-3508.

[19] Bhattacharyya R，Mukherjee K，Das A，et al. Anti-thyroid peroxidase antibody positivity during early pregnancy is associated with pregnancy complications and maternal morbidity in later Life[J].J Nat Sci Biol Med，2015， 6（2）：402-405.

[20] 成萍.左旋甲狀腺素片對(duì)妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退患者妊娠結(jié)局的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2016， 25（26）：2944-2946.

（收稿日期：2018-07-22）