金偉平 蒲柳艷

[摘要] 目的 探討羥苯磺酸鈣聯(lián)合依帕司他治療單純型糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）的療效。 方法 選擇2015年1月～2017年8月單純型DR患者72例（120眼），隨機(jī)分為觀(guān)察組36例（62眼）和對(duì)照組36例（58眼）。兩組患者均繼續(xù)予以飲食控制、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)及口服降糖藥或胰島素注射治療控制血糖等。對(duì)照組患者給予羥苯磺酸鈣片0.5 g/次，2次/d，口服。觀(guān)察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用依帕司他片50 mg/次，3次/d，口服。兩組療程均為12周。觀(guān)察治療前與治療12周后兩組患者的視力和視網(wǎng)膜黃斑區(qū)平均厚度變化，并比較其臨床效果及不良反應(yīng)。 結(jié)果 治療12周后，兩組患者的視力較治療前明顯好轉(zhuǎn)，視網(wǎng)膜黃斑區(qū)平均厚度較治療前明顯變薄（P<0.05或P<0.01），觀(guān)察組患者的變化幅度較對(duì)照組更顯著（P<0.05）;觀(guān)察組臨床總有效率高于對(duì)照組（P<0.05）。對(duì)照組和觀(guān)察組分別出現(xiàn)不良反應(yīng)3例和5例，癥狀較輕，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.05，P>0.05）。 結(jié)論 羥苯磺酸鈣聯(lián)合依帕司他治療單純型DR的療效肯定，安全性較好，能改善其視力，減少視網(wǎng)膜黃斑區(qū)厚度。

[關(guān)鍵詞] 糖尿病視網(wǎng)膜病變;單純型;羥苯磺酸鈣;依帕司他

[中圖分類(lèi)號(hào)] R587.2;R774.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2019）05-0019-04

[Abstract] Objective To investigate the efficacy of calcium dobesilate combined with epalrestat in the treatment of simple diabetic retinopathy（DR）. Methods From January 2015 to August 2017， 72 patients（120 eyes） with simple DR were randomly divided into observation group of 36 cases（62 eyes） and control group of 36 cases（58 eyes）. Both groups of patients were given continuous diet control， appropriate exercise and oral administration of hypoglycemic agents or insulin injections to control blood sugar. The control group was orally given calcium dobesilate tablets of 0.5 g/time， twice/d. The patients in the observation group were orally given epalstat tablets of 50 mg/time， 3 times/d， on the basis of the control group. Both groups were treated for 12 weeks. The changes of visual acuity and mean thickness of the macular area of the two groups were observed before treatment and 12 weeks after treatment， and the clinical effects and adverse reactions were compared. Results After 12 weeks of treatment， the visual acuity of the two groups was significantly better than that before treatment. The average thickness of the macular area of the retina was significantly thinner than that before treatment（P<0.05 or P<0.01）. The extent of change in the observation group was more significant than that in the control group（P<0.05）; the total clinical effective rate in the observation group was higher than that in the control group（P<0.05）. In the control group and the observation group， there were 3 cases and 5 cases of adverse reactions respectively， and the symptoms were mild. There was no statistically significant difference between the two groups（χ2=0.05， P>0.05）. Conclusion Calcium dobesilate combined with epalrestat has a definite efficacy in the treatment of simple DR， which is safer and can improve the visual acuity and reduce the thickness of the macular area of the retina.

[Key words] Diabetic retinopathy（DR）; Simple; Calcium dobesilate; Epalrestat

糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病患者臨床最常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥之一，對(duì)患者的視力造成嚴(yán)重的損害，如不及時(shí)有效治療可導(dǎo)致雙眼不可逆性失明，臨床上尚無(wú)特效的治療藥物與方法[1，2]。羥苯磺酸鈣是臨床治療微血管循環(huán)障礙的常用藥物，能改善微循環(huán)，抑制血小板的凝聚力，進(jìn)而減少血栓發(fā)生，在治療DR方面具有一定的效果，但部分患者效果欠理想[3，4]。依帕司他是一種醛糖還原酶抑制劑，可糾正多元醇通路代謝異常，聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療DR具有協(xié)同作用[5，6]。本研究分析羥苯磺酸鈣與依帕司他聯(lián)合治療單純型DR的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年1月～2017年8月在我院眼科門(mén)診治療的單純型DR患者72例（120眼）。納入標(biāo)準(zhǔn)[3]：（1）符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2007年）》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7];（2）參照《實(shí)用眼科學(xué)》中DR的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，且屬單純型。排除標(biāo)準(zhǔn)[5]：（1）增殖期DR;（2）糖尿病發(fā)生低血糖、高滲性昏迷或酮癥酸中毒等急性并發(fā)癥或血糖控制不佳的患者。采用拋硬幣法分為觀(guān)察組36例（62眼）和對(duì)照組36例（58眼）。兩組性別、年齡、眼別和臨床分期等比較差異相接近。見(jiàn)表1。

1.2 治療方法

兩組均繼續(xù)給予飲食控制、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)及口服降糖藥或胰島素注射控制血糖等基礎(chǔ)治療。對(duì)照組患者給予羥苯磺酸鈣片（南京長(zhǎng)澳制藥有限公司，規(guī)格0.5 g×20片，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030087）0.5 g/次，2次/d，口服。觀(guān)察組患者再加用依帕司他片（山東達(dá)因海洋生物制藥股份有限公司，規(guī)格50 mg×12片，國(guó)藥準(zhǔn)字H2005 0893）50 mg/次，3次/d，口服。兩組療程均為12周。觀(guān)察治療前與治療12周后兩組患者的視力和視網(wǎng)膜黃斑區(qū)平均厚度變化，并比較其臨床效果及不良反應(yīng)。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

1.3.1 視力和視網(wǎng)膜黃斑區(qū)厚度評(píng)估? 視力水平采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)視力表進(jìn)行檢測(cè)。視網(wǎng)膜黃斑區(qū)平均厚度采用視網(wǎng)膜光相干斷層掃描檢查。

1.3.2 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[9]? 顯效：眼底微血管瘤數(shù)目、出血和滲出面積由（+ +）降為（-）;有效：眼底微血管瘤數(shù)目、出血和滲出面積由（+ +）降為（+）或由（+）降至（-）;無(wú)效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。總有效=顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS19.0軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組視力和視網(wǎng)膜黃斑區(qū)平均厚度比較

治療前兩組視力和視網(wǎng)膜黃斑區(qū)平均厚度比較相接近（P>0.05）。治療12周后，兩組視力較治療前明顯好轉(zhuǎn)，視網(wǎng)膜黃斑區(qū)平均厚度較治療前明顯變薄（P<0.05或P<0.01），觀(guān)察組變化幅度與對(duì)照組比較更顯著（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 兩組療效比較

2.3 兩組不良反應(yīng)比較

對(duì)照組出現(xiàn)不良反應(yīng)3例，其中惡心、腹部不適和食欲缺乏各1例;觀(guān)察組出現(xiàn)不良反應(yīng)5例，其中惡心3例，皮疹和腹部不適各1例，癥狀均較輕。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.05，P>0.05）。

3討論

糖尿病是臨床較常見(jiàn)慢性?xún)?nèi)分泌代謝紊亂性的終身性疾病，好發(fā)于中老年患者，以慢性高血糖為基本特征，迄今臨床上無(wú)根治或預(yù)防的藥物或方法，目前主要通過(guò)飲食控制、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)及口服降糖藥或胰島素注射等方法控制其病情發(fā)展，且并發(fā)癥較多[10，11]。DR是常見(jiàn)的眼部并發(fā)癥，其發(fā)病機(jī)制迄今尚未完全明確，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為主要是由于患者長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)，使眼部視網(wǎng)膜毛細(xì)血管周的細(xì)胞數(shù)量較健康正常者大量減少，視網(wǎng)膜基底膜變厚，毛細(xì)血管內(nèi)壁細(xì)胞過(guò)濾功能下降，使毛細(xì)血管血供量逐漸減少，進(jìn)而引起缺血、缺氧或水腫，為保證其血液供應(yīng)，代償性逐漸生成新生血管，若病情得不到及時(shí)有效控制，進(jìn)一步加重可引起視網(wǎng)膜持續(xù)缺血缺氧性改變，新血管的生成也無(wú)法維持視網(wǎng)膜的血供，則會(huì)引起失明。因此，DR如不能及時(shí)治療可影響患者的視覺(jué)功能，使得患者視力迅速下降，嚴(yán)重時(shí)可引起患者不可逆失明，大大影響患者的生活質(zhì)量[12，13]。近年來(lái)，隨著人口的老齡化及飲食結(jié)構(gòu)的變化，人群中糖尿病的發(fā)病率也呈明顯上升趨勢(shì)，隨之DR的發(fā)病率也呈逐漸增多趨勢(shì)，其中主要以單純期DR為主，目前臨床上治療DR常采用視網(wǎng)膜激光光凝技術(shù)，但該技術(shù)具有較大的局限性，且并發(fā)癥隨著其在臨床的廣泛運(yùn)用也逐漸顯現(xiàn)，因此，尋找治療DR安全有效的藥物與方法是目前臨床的迫切需要[14-16]。

羥苯磺酸鈣是一種常用的口服血管保護(hù)劑，具有抗氧化應(yīng)激、減少活性氧化所致的微血管滲漏，改善微循環(huán)，保護(hù)血-視網(wǎng)膜屏障;能調(diào)節(jié)微血管壁的生理功能，改善并增強(qiáng)微血管壁通透性，減少阻力，減少組織缺血、缺氧，增加纖維蛋白溶解，有效降低血黏度，降低血小板的高聚集性，防止或減少血栓形成;并能提高紅細(xì)胞柔韌性，間接增加淋巴的引流從而減少水腫;能減少眼部微血管瘤，有效改善癥狀，提高視力[17-21]。依帕司他是目前國(guó)內(nèi)唯一上市的醛糖還原酶抑制劑，能可逆抑制與糖尿病并發(fā)癥相關(guān)的醛糖還原酶而發(fā)揮作用，通過(guò)糾正多元醇代謝紊亂，緩解氧化應(yīng)激反應(yīng)，有效抑制蛋白非酶的糖化;還能緩解果糖等強(qiáng)極性山梨醇代謝產(chǎn)物在視網(wǎng)膜毛細(xì)血管細(xì)胞中蓄積造成內(nèi)皮細(xì)胞滲透性水腫，糾正微血管及血液動(dòng)力學(xué)的異常，減少視網(wǎng)膜組織滲漏，有利于視網(wǎng)膜水腫、滲出、出血的吸收和消退，促進(jìn)視網(wǎng)膜功能恢復(fù)[22-25];還有助于改善神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的缺乏，加快視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維的傳導(dǎo)功能恢復(fù)，有益于視力的改善[26-27]。馬曉紅等[6]研究發(fā)現(xiàn)依帕司他聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療糖尿病視網(wǎng)膜病變較單藥治療效果更好，能明顯改善視網(wǎng)膜病變，改善其視力。本研究顯示治療12周后，觀(guān)察組視力好轉(zhuǎn)幅度及視網(wǎng)膜黃斑區(qū)平均厚度變薄幅度比對(duì)照組更顯著，且觀(guān)察組的臨床總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示羥苯磺酸鈣聯(lián)合依帕司他治療單純型DR的療效明顯優(yōu)于單純的羥苯磺酸鈣治療，能改善其視力，減少視網(wǎng)膜黃斑區(qū)厚度。同時(shí)兩組不良反應(yīng)比較差異不明顯，癥狀較輕，說(shuō)明羥苯磺酸鈣聯(lián)合依帕司他治療單純型DR的安全性較好。但本研究的病例數(shù)較少及觀(guān)察時(shí)間較短，必要時(shí)增加病例數(shù)及延長(zhǎng)觀(guān)察時(shí)間進(jìn)行深入研究探討。

總之，羥苯磺酸鈣聯(lián)合依帕司他治療單純型DR的療效較肯定，安全性較好，能改善其視力，減少視網(wǎng)膜黃斑區(qū)厚度，具有臨床推廣價(jià)值。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 裴錦云，晏丕軍. 糖尿病視網(wǎng)膜病變的臨床治療進(jìn)展[J].重慶醫(yī)學(xué)，2015，44（5）：706-708.

[2] 李豐，游志鵬，謝琳，等. 糖尿病視網(wǎng)膜病變危險(xiǎn)因素及基因多態(tài)性研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)實(shí)用眼科雜志，2015， 33（1）：6-8.

[3] 關(guān)建寧. 激光聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床觀(guān)察[J]. 中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2015，9（18）：161-162.

[4] Haritoglou C，Gerss J，Sauerland C，et al. Effect of calcium dobesilate on occurrence of diabetic macular oedema（CALDI RETstudy）：randomised，double-blind，placebo-controlled multicentre trial[J]. Lancet，2009，373（9672）：1364-1371.

[5] 楊衛(wèi)華. 依帕司他治療中度非增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變[J]. 中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2015，32（1）：107-110.

[6] 馬曉紅，邢惠芳. 依帕司他聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的療效觀(guān)察[J]. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2013，15（6）：39-41.

[7] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì). 中國(guó)2型糖尿病防治指南（2007年版）[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志，2008，88（18）：1227-1245.

[8] 劉家琦，李鳳鳴. 實(shí)用眼科學(xué)[M]. 第2版. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2000：480.

[9] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)會(huì)眼底病學(xué)組. 我國(guó)糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南（2014年）[J]. 中華眼科雜志，2014， 50（11）：851-865.

[10] Sultan MB，Starita C，Huang K. Epidemiology，Risk factors and management of paediatric diabetic retinopathy[J].Br J Ophthalmol，2012，96（3）：312-317.

[11] Hayes AJ，Leal J，Gray AM，et al. UKPDS outcomes model 2：a new version of a model to simulate lifetime health outcomes of patients with type 2 diabetes mellitus using data from the 30 year united kingdom prospective diabetes study：UKPDS 82[J]. Diabetologia，2013，56（9）：1925-1933.

[12] Wilkinson CP，F(xiàn)erris FL，Klein RE，et al. Proposed international clinical diabetic retinopathy and diabetic macular edema disease severity scales[J]. Ophthalmology，2003， 110（9）：1677-1682.

[13] Stratton IM，Kohner EM，Aldington SJ，et al.UKPDS 50：risk factors for incidence and progression of retinopathy in Type Ⅱ diabetes over 6 years from diagnosis[J]. Diabetologia， 2001，44（2）：156-163.

[14] Pfister F，Wang Y，Schreiter K，et al. Retinal overexpression of angiopoietin-2 mimics diabetic retinopathy and enhances vascular damages in hyperglycemia[J]. Acta Diabetol，2010，47（1）：59-64.

[15] Lian F，Wu L，Tian J，et al. The effectiveness and safety of a danshen-containing Chinese herbal medicine for diabetic retinopathy：a randomized，double-blind，placebo- controlled multicenter clinical trial[J]. J Ethnopharmacol，2015，164（9）：71-77

[16] Sayin N， Kara N， Pekel G. Ocular complications of diabetes mellitus[J]. World J Diabetes，2015，6（1）：92-108.

[17] 石靜麗，闞紅衛(wèi)，王海青，等. 2型糖尿病大鼠視網(wǎng)膜病變模型的建立及羥苯磺酸鈣的干預(yù)作用[J]. 中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2011，17（23）：180-183.

[18] 李娟，孫源博，王德平，等. 羥苯磺酸鈣膠囊治療單純型糖尿病視網(wǎng)膜病變療效觀(guān)察[J]. 中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2015，15（4） ：469-471.

[19] 李童，高志卓，李紅娜，等. 羥苯磺酸鈣聯(lián)合丹紅注射液治療非增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變的臨床療效分析[J].中華眼科醫(yī)學(xué)雜志（電子版），2015，5（2）：18-21.

[20] Saleh MD，Eswaran C. An automated decision-support system for non-proliferative diabetic retinopathy disease based on MAs and HAs detection[J]. Comput Methods Programs Biomed，2012，108（1）：186-196.

[21] 陳國(guó)崇，馬燕鋒，廖全忠. 依帕司他聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的療效觀(guān)察[J]. 中國(guó)臨床醫(yī)生，2014， 42（8）：38-39.

[22] Kumar H，Shan A，Sobhia ME. Novel insights into the structural requirements for the design of selective and specific aldose reductase inhibitors[J]. J Mol Model，2012， 18（5）： 1791-1799.

[23] Veeresham C，Swetha E，Rao AR，et al. In vitro and in vivo aldose reductase inhibitory activity of standardized extracts and the major constituent of andrographis paniculata[J]. Phytother Res，2013，27（3）：412-416.

[24] 李新慧. 依帕司他聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的臨床觀(guān)察[J]. 中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)， 2011，8（25）：75-76.

[25] 龐玉蓉，劉婷，戎琳. 依帕司他聯(lián)合前列地爾注射液治療早期糖尿病視網(wǎng)膜病變療效及對(duì)血清氧化應(yīng)激和炎癥因子的影響[J]. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2016，26（16）：52-56.

[26] 肖巍，馬雅娟，陳林秀，等. 依帕司他片聯(lián)合前列地爾注射劑治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的臨床研究[J]. 中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2018，34（8）：934-937.

[27] 賴(lài)曉寧，杜華玉，廖文鳳. 依帕司他輔助治療早期糖尿病視網(wǎng)膜病變的效果及對(duì)血清氧化應(yīng)激和炎癥因子的影響[J]. 中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2017，12（1）：11-13.

（收稿日期：2018-06-27）