榮小翠，康一鶴，吳勇超，武中林，趙俊京

(河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院放射科，石家莊 050011)

乳腺導管原位癌(ductal carcinoma in situ,DCIS)是腫瘤性上皮細胞局限于乳腺導管內(nèi)，未突破基底膜的一組異質(zhì)性病變。近年來，隨著篩查乳腺X線攝影的廣泛應用，DCIS的檢出率明顯提高，占所有乳腺癌的20%～30%[1]。DCIS具有發(fā)展為浸潤性乳腺癌的趨勢，因此DCIS的早期診斷及治療對于預防浸潤性乳腺癌的發(fā)生至關重要。許多研究表明，乳腺癌分子亞型與浸潤性乳腺癌的生物學特征相關，而且不同分子亞型對于局部或系統(tǒng)性治療的反應存在明顯的不同[2]。有關DCIS X線攝影表現(xiàn)與分子亞型關系的文獻罕見。本研究旨在探討不同亞型DCIS與X線攝影表現(xiàn)及臨床病理特征的相關性，為臨床選擇合理的治療方式及預后預測提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年2月至2016年9月經(jīng)本院手術病理證實的DCIS患者79例(不包括DCIS伴微浸潤)為研究對象，均為女性，年齡26～75歲，平均(49.5±10.9)歲，術前均進行乳腺X線攝影。臨床表現(xiàn)：體檢發(fā)現(xiàn)10例，乳頭溢液18例，乳頭糜爛或破潰4例，乳腺腫物47例。

1.2方法

1.2.1X線攝影檢查 采用德國 Siemens Mammomat Novation DR全野數(shù)字化乳腺X線攝影機。常規(guī)頭尾位(CC)、內(nèi)外斜位(MLO)攝片，必要時加照側位(ML)。由兩名高年資醫(yī)師應用美國放射學會(ACR)制定的乳腺影像報告數(shù)據(jù)系統(tǒng)(BI-RADS)對乳腺癌X線攝影表現(xiàn)進行規(guī)范化的描述分析[3]。

1.2.2病理學檢查 采用免疫組織化學法(IHC)檢測ER、PR、HER-2、Ki-67的表達。根據(jù)2015版中國ER、PR檢測指南[4]：當大于或等于1%的腫瘤細胞核呈現(xiàn)不同程度的著色時，即為陽性。HER-2的判定標準參照2014版中國HER-2檢測指南[5]：IHC 3+為HER-2+，IHC 0和1+為HER-2-；IHC 2+為HER-2不確定病例，進一步行FISH檢測，比值大于2.0視為陽性。Ki-67以細胞核棕黃色為陽性，Ki-67陽性指數(shù)=(總Ki-67陽性腫瘤細胞數(shù)/腫瘤細胞總數(shù))×100%，≥15%為高表達，<15%為低表達[6]。組織學分級以腫瘤細胞的核級別為基礎，參考腫瘤細胞的壞死和極化現(xiàn)象，將DCIS分為低、中、高3個等級。根據(jù)免疫組織化學結果將DCIS分為以下3型[2,7-8]：(1)ER陽性型(HER-2-，PR任何水平)；(2)HER-2陽性型(ER、PR任何水平)；(3)三陰性型(ER-、PR-、HER-2-)。

2 結 果

2.1基本情況 79例單純DCIS患者中ER陽性型44例(55.7%)，HER-2陽性型32例(40.5%)，三陰性型3例(3.8%)。32例HER-2陽性型中ER陽性14例，ER陰性18例。X線病變類型：單純微鈣化38例(48.1%)，腫塊、致密影或結構扭曲17例(21.5%)，腫塊、致密影或結構扭曲伴鈣化24例(30.4%)。

2.2DCIS分子亞型與臨床病理特征的關系 ER陽性型、HER-2陽性型、三陰性型患者的年齡差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。HER-2陽性型、三陰性型患者高核級、Ki-67高表達比ER陽性型更常見(P<0.05)，見表1。

表1 DCIS不同分子亞型與臨床病理特征的關系

表2 DCIS不同分子亞型與X線攝影特征的關系[n(%)]

*：Fisher精確概率法

圖1 典型病例

2.3DCIS分子亞型與X線攝影特征的關系 不同分子亞型間X線病變類型無明顯差異(P=0.064)。 HER-2陽性型、ER陽性型及三陰性型X線攝影伴有鈣化者分別為90.6%、72.7%、33.3%(P=0.026)。鈣化形態(tài)在不同分子亞型間存在差異(P=0.026)，HER-2陽性型以線樣或線樣分支狀鈣化為主。鈣化分布在不同亞型間無明顯差異(P=0.272)。不同亞型間，腺體密度均以不均勻致密型或極度致密型多見(P=1.000),見表2。典型病例：女性，61歲，右乳血性溢液5 d，X線攝影示右乳外上象限可見區(qū)域分布線樣或線樣分支狀微鈣化影，見圖1。手術病理證實為高核級DCIS，免疫組織化學為ER+、PR-、HER-2 3+，分子亞型為HER-2陽性型。

2.4鈣化與非鈣化型DCIS與臨床病理特征的關系 伴鈣化DCIS其HER-2+及Ki-67高表達更為常見(P=0.030、0.016),而在組織學分級、ER、PR表達上無明顯差別(P>0.05),見表3。

表3 鈣化與非鈣化DCIS與臨床病理特征的關系[n(%)]

2.5影響DCIS組織學分級的單因素及多因素分析 X線病變類型、是否伴有鈣化、鈣化形態(tài)及分布、腫瘤直徑在不同核分級中無明顯差別,見表4。多變量Logistic回歸顯示：HER-2陽性型、三陰性型及Ki-67高表達更多表現(xiàn)為高核級(P<0.05)，見表5。

表4 影響DCIS組織學分級的單因素分析

表5 影響DCIS組織學分級的多因素分析

3 討 論

DCIS作為一種非浸潤性癌，早期發(fā)現(xiàn)、早治療是防治其進展、提高預后的關鍵。乳腺X線攝影因其操作簡單、對微鈣化敏感性高等優(yōu)點，成為目前檢出DCIS的重要檢查方法。本研究結果顯示，HER-2陽性型X線攝影比ER陽性型及三陰性型更易表現(xiàn)為伴有鈣化，尤其是線樣或線樣分支狀鈣化，與文獻報道一致[2，7，9]。鈣化的分布在不同亞型間無明顯差別，而BAE等[7]的研究結果顯示HER-2+乳腺癌更易表現(xiàn)為段樣分布微鈣化，與本研究結果不一致，考慮可能與選擇患者不同有關，這有待于提高樣本量進一步證實。

本研究中DCIS最常見的X線病變類型為單純鈣化(48.1%)，與文獻報道一致[10]。伴有鈣化的DCIS更多表現(xiàn)為HER-2+及Ki-67高表達，而不伴鈣化的DCIS多為HER-2-及Ki-67低表達，這提示伴有鈣化的DCIS侵襲性更強，與MUN等[11]的研究結果一致。

DCIS患者術前準確預測病變復發(fā)風險，對于治療方案的合理選擇至關重要，從而使乳腺癌患者受益。WANG等[12]研究顯示，HER-2+、ER-、PR-、粉刺樣壞死、高核級、大的腫瘤、多中心、陽性手術切緣及陽性癥狀體征都是DCIS治療后局部復發(fā)的重要預測因素，其研究發(fā)現(xiàn)HER-2陽性狀態(tài)預測復發(fā)風險的優(yōu)勢比是3.07，是所有預測因素中最高的。HER-2陽性表達與高增殖指數(shù)相關。RAUCH等[1]研究顯示，致密型乳腺、大的腫瘤及分支狀微鈣化與高的局部復發(fā)率相關。乳腺癌惡性程度與Ki-67密切相關，Ki-67越高，惡性程度越高[13]。本研究中HER-2陽性型、三陰性型更多表現(xiàn)為高核級、Ki-67高表達(即高增殖指數(shù))，說明HER-2陽性型、三陰性型的侵襲性及局部復發(fā)率更高。

文獻報道高核級DCIS具有較高的浸潤趨勢，病變廣泛切除后仍有較高的復發(fā)率，且術后復發(fā)時間明顯短于非高核級者[14]。本研究關于影響DCIS組織學分級的多因素分析結果顯示，高核級多為HER-2陽性型、三陰性型及Ki-67高表達，這與本研究結果中HER-2陽性型、三陰性型更多表現(xiàn)為高核級、Ki-67高表達相一致。

本研究的局限性：(1)研究為回顧性研究，可能存在選擇偏倚；(2)每個乳腺癌亞型的患者數(shù)相對較少，尤其是三陰性型，因為此類患者不常見；(3)對于DCIS的組織病理學分析，沒有考慮粉刺樣壞死的影響，今后可進行相關研究。

綜上所述，在分子分型上，DCIS患者大部分為ER陽性型及HER-2陽性型，三陰性型較少見。ER陽性型一般為低、中核級，而HER-2陽性型、三陰性型大多數(shù)為高核級， Ki-67呈高表達，預示其預后較差，發(fā)展為浸潤性癌的風險及局部復發(fā)率較高。HER-2陽性型乳腺癌與乳腺X線攝影鈣化明顯相關，形態(tài)上多表現(xiàn)為線樣或線樣分支狀鈣化。