黃文廣 林仙菊 汪小丹 馮智英

（1，2，3溫州醫(yī)科大學(xué)附屬浙江省臺州醫(yī)院麻醉科，臨海317000；4浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院疼痛科，杭州310003）

癌癥爆發(fā)痛 (breakthroμgh cancer pain,BTcP) 是癌癥疼痛控制中經(jīng)常遭遇的棘手問題。根據(jù)文獻(xiàn)報道其發(fā)生率在40%～80%[1]，終末期癌癥病人BTcP發(fā)生率更高，可達(dá)89%[2]。BTcP嚴(yán)重影響癌癥病人的生存質(zhì)量及癌痛的總體治療效果，雖然過去數(shù)十年里在BTcP認(rèn)識和治療上取得了長足的進(jìn)步，但臨床管理中仍存在諸多問題，如缺乏明確統(tǒng)一的定義和評估工具、病人對阿片類藥物的偏見、疼痛評估不足導(dǎo)致BTcP控制不佳等等。本文針對BTcP的定義、分類、臨床特征和評估工具進(jìn)行綜述，并重點闡述國內(nèi)外BTcP治療上新進(jìn)展及國內(nèi)在BTcP治療上的探索，為推動BTcP從理論向臨床轉(zhuǎn)化提供參考。

一、BTcP定義、分類與特征

1.BTcP定義

目前尚無明確統(tǒng)一的定義。國際上較為推薦的是以下兩個：2009年英國和愛爾蘭姑息治療協(xié)會(Association for Palliative Medicine of Great Britain and Ireland,APM) 提出的BTcP為基礎(chǔ)疼痛控制充分、穩(wěn)定的癌痛病人自發(fā)或由觸發(fā)因素（可預(yù)料或不可預(yù)料）引起的短暫疼痛加重；2012年歐洲姑息治療協(xié)會(European Association for Palliative Care,EAPC) 提出的BTcP為連續(xù)足量阿片類藥物治療、基礎(chǔ)疼痛控制穩(wěn)定的癌痛病人出現(xiàn)的短暫性疼痛加劇。基礎(chǔ)疼痛未控制或由于給藥間隔血藥濃度下降導(dǎo)致基礎(chǔ)疼痛控制欠佳（劑量末效應(yīng)）不屬于BTcP。但現(xiàn)在也有一部分觀點認(rèn)為應(yīng)該把劑量末效應(yīng)當(dāng)作BTcP一種亞型。

2.BTcP分類

總體上BTcP可分為兩大類 （1）自發(fā)型BTcP：沒有特定的觸發(fā)因素，其發(fā)生是不可預(yù)知的，疼痛達(dá)峰時間和持續(xù)時間通常更長[3]；（2）事件型BTcP：有可識別的關(guān)聯(lián)事件，疼痛達(dá)峰時間和持續(xù)時間通常較短，可分為意志事件型BTcP（由步行等自主行為觸發(fā)的）、非意志事件型BTcP（由咳嗽等非自主行為觸發(fā)的）和操作事件型BTcP（由換傷口敷料等治療性干預(yù)觸發(fā)的）。最常見的事件型BTcP是骨轉(zhuǎn)移病人運動時誘發(fā)的BTcP。近期一項研究顯示事件型BTcP和自發(fā)型BTcP的比例分別為43.9%和56.1%[3]，與其他類型BTcP相比，自發(fā)型BTcP對病人的睡眠和情緒干擾更大。

3.BTcP特征

臨床上BTcP表現(xiàn)各異，個體間甚至個體本身在發(fā)生上也有明顯差異。典型的BTcP通?？焖侔l(fā)作（平均3 min達(dá)疼痛峰值）、持續(xù)時間短（平均30～60 min）、程度為中重度疼痛。發(fā)生頻率從1次到10多次不等，平均4次/天。與沒有BTcP病人相比，BTcP病人遭受疼痛相關(guān)功能損害和心理痛苦（抑郁和焦慮）顯著增多，生活質(zhì)量顯著下降[4]。BTcP控制欠佳是病人反復(fù)就醫(yī)和住院時間延長的重要原因，加重了醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

二、BTcP的診斷與評估

1.BTcP的診斷

目前臨床上廣泛使用的是Davies等提出的診斷流程，通過詢問幾個關(guān)鍵問題，就可以判斷病人是否遭受BTcP，見圖1。診斷BTcP之前一定要充分控制基礎(chǔ)疼痛，包括使用阿片類藥物滴定、輔助鎮(zhèn)痛藥物及其他干預(yù)措施。尤其注意區(qū)分基礎(chǔ)疼痛與BTcP之間的關(guān)系。

2.BTcP的評估

評估是BTcP管理的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，由于缺少有效的評估工具常使得BTcP未能得到及時治療。最初的評估應(yīng)識別疼痛的來源（癌癥、治療、和或合并癥）、疼痛的病理生理機(jī)制（傷害性、神經(jīng)病理性、和或混合性）及其他影響治療的因素。病史是BTcP信息的主要來源，因此需詳細(xì)評估病史。社會心理因素在現(xiàn)今的癌癥相關(guān)疼痛分類系統(tǒng)中的重要性也得到了承認(rèn)，也需要詳細(xì)評估，調(diào)查的因素包括以往的疼痛經(jīng)歷、社會地位、認(rèn)知因素和心理壓力等。認(rèn)知能力也是一個重要因素，可極大的影響病人對疼痛的感知和準(zhǔn)確描述的能力，心理或情緒刺激可作為事件型疼痛的觸發(fā)因素類似于物理性刺激因素的作用。臨床上不能低估病人感知的疼痛強(qiáng)度，評估需要詳盡，包括物理和心理變量的評估，以獲得個體BTcP的全貌。

總體上，可將BTcP評估工具分為一維評估工具、多維評估工具和疼痛日記。一維評估工具包括視覺模擬評估量表 (visual analog scale,VAS) 、數(shù)字評估量表 (numeric rating scale,NRS) 和語言評估量表 (verbal rating scale,VRS)。每樣工具適用的人群不一樣，如VRS更適合老年和文化程度低的人群。不同一維評估工具比較，NRS比VAS和VRS有更高的依從性和適用性，且更容易使用；NRS在區(qū)分癌痛病人基礎(chǔ)疼痛和峰值疼痛上比VAS更敏感。此外，NRS在評估疼痛加劇方面的可重復(fù)性也更高。因此，歐洲姑息治療學(xué)會(EAPC)推薦采用NRS評估癌痛強(qiáng)度。多維評估工具較多，簡明疼痛量表 (brief pain inventory,BPI) 和麥吉爾疼痛問卷 (McGill pain questionnaire,MPQ) 較復(fù)雜，對認(rèn)知損害的病人不適用，且無法區(qū)分BTcP和基礎(chǔ)疼痛；Alberta爆發(fā)痛評估工具 (Alberta breakthroμgh pain assessment tool,ABPAT) 和爆發(fā)痛評估工具 (break throμgh pain assessment tool,BAT) 是兩個新近開發(fā)的評估工具。ABPAT專為研究目的而設(shè)計，而BAT是為便于臨床管理BTcP而設(shè)計的。一項針對ABPAT的多中心研究[5]表明92.8%受試者表示該量表問題容易理解，87.1%受試者表示該量表能闡明BTcP問題。此外，該量表也可用來診斷為BTcP、評估病人對BTcP用藥的滿意度。

三、BTcP的機(jī)制

BTcP的機(jī)制與癌痛的機(jī)制相似，可由腫瘤本身引起，也可由針對腫瘤的治療引起，大約70%～80%的BTcP與腫瘤本身有關(guān)，10%～20%與腫瘤相關(guān)的治療有關(guān)。BTcP可能是傷害性刺激、神經(jīng)病變或混合性因素引起的，外周與中樞敏化機(jī)制也可能參與BTcP的發(fā)生，此外，細(xì)胞因子的釋放 (如endothelin-1)[6]、脊髓縫隙連接蛋白43 (connexin43,Cx43) 的表達(dá)和磷酸化[7]、Ib4結(jié)合傷害感受器[8]等也可能參與BTcP的發(fā)生。

四、BTcP的治療策略

圖1 癌癥爆發(fā)痛診斷流程 (BTcP為癌癥爆發(fā)痛)

綜合考慮病人基礎(chǔ)疾病、BTcP臨床特征和疾病進(jìn)程的全面評估，才能制定出適合個體的量身定制的治療方案。自發(fā)型BTcP由于其發(fā)生是不可預(yù)知的，對于此類病人可在BTcP出現(xiàn)時給予速效阿片類藥物，如芬太尼透黏膜制劑，可產(chǎn)生快速鎮(zhèn)痛作用。但由于我國尚未引進(jìn)芬太尼透黏膜制劑，常采用口服嗎啡鎮(zhèn)痛，口服嗎啡的鎮(zhèn)痛起效時間往往滯后于BTcP達(dá)峰時間，病人在得到滿意鎮(zhèn)痛前需忍受一段時間的痛苦；靜脈阿片類藥物能快速有效緩解BTcP，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率[9]，尤其適合住院病人；自控鎮(zhèn)痛技術(shù)使病人擁有鎮(zhèn)痛自主權(quán)，可快速有效控制BTcP，其在晚期癌癥爆發(fā)痛的應(yīng)用優(yōu)勢逐漸凸顯。事件型BTcP如骨轉(zhuǎn)移病人，BTcP的發(fā)生頻率取決于病人的活動水平，病人對活動的選擇是影響治療方案的關(guān)鍵因素。一些病人要求有接近正常的活動，可考慮適當(dāng)增加基礎(chǔ)阿片類藥物劑量，或聯(lián)合應(yīng)用其他藥物，或采用微創(chuàng)介入治療；而一些病人通過主動限制活動，BTcP很少發(fā)生，對于這類病人通常給予基礎(chǔ)阿片類藥物控制休息時疼痛，給予短效阿片類藥物控制BTcP作為補(bǔ)充。如果BTcP可預(yù)測且達(dá)峰時間長，那么口服嗎啡可作為超前鎮(zhèn)痛用藥控制BTcP，口服嗎啡30～45 min產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)，在可能產(chǎn)生疼痛的活動前30 min服用；對于可預(yù)測且達(dá)峰時間短的BTcP，應(yīng)使用起效更快的藥物。此外，降低事件型BTcP的事件發(fā)生頻率很有必要，如意志事件型主動減少相關(guān)活動，非意志事件型通過鎮(zhèn)咳、通便、減輕腸蠕動等減少事件發(fā)生，操作事件型減少不必要相關(guān)操作。聯(lián)合用藥也可作為控制BTcP的有益補(bǔ)充[10]，減輕BTcP的疼痛強(qiáng)度，降低BTcP發(fā)生頻率。疾病的不同階段BTcP特征會發(fā)生變化，治療策略應(yīng)隨疾病的發(fā)展和個人對不同階段可接受的治療結(jié)果而調(diào)整。

1.BTcP的藥物治療

（1）嗎啡片：英國國家衛(wèi)生和保健優(yōu)化研究所 (National Institute for Health and Care Excellence,NICE) 的指南推薦口服嗎啡作為控制BTcP的一線用藥。口服嗎啡30～45 min開始產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)，1 h達(dá)鎮(zhèn)痛最大效應(yīng)，鎮(zhèn)痛持續(xù)時間3～4 h。典型的BTcP達(dá)峰時間為數(shù)分鐘，持續(xù)時間30～60 min，顯然口服嗎啡的藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)特性與典型BTcP時程不相符。

（2）新型速效阿片類藥物：目前，一些更符合典型BTcP時程的ROOs已投入使用，例如芬太尼透黏膜制劑，芬太尼的強(qiáng)親脂性有利于通過粘膜、穿過血腦屏障，從而產(chǎn)生快速鎮(zhèn)痛作用。其劑型包括芬太尼頰膜貼 (fentanyl buccal soluble film,FBSF)、芬太尼口腔泡騰片 (fentanyl buccal tablet,FBT)、芬太尼噴鼻凝膠(fentanyl pectyn nasal spray,FPNS)、芬太尼鼻噴霧劑 (intranasal fentanyl spray,INFS)、芬太尼透黏膜口含劑(oral transmucosal fentanyl citrate,OTFC) 及芬太尼舌下含片 (sublingual fentanyl citrate,SLF)，不同的芬太尼透黏膜制劑特性各不相同（見表1）。

研究表明芬太尼透黏膜制劑的療效優(yōu)于安慰劑和口服阿片類藥物。近期一項納入263例癌痛病人的多中心研究[11]顯示采用FBT控制BTcP時，36%的病人5 min內(nèi)疼痛得到控制，68%的病人10 min內(nèi)疼痛得到控制，95%的病人15 min內(nèi)疼痛得到控制，病人對FBT的總體滿意度高。不同芬太尼透黏膜制劑之間的比較研究較少，überall MA[12]比較經(jīng)舌下、頰粘膜和鼻等三種途徑吸收的芬太尼制劑，發(fā)現(xiàn)芬太尼鼻噴霧劑在起效時間和減輕疼痛方面優(yōu)于其他途徑給藥方式。

但是，芬太尼透黏膜制劑的起始使用劑量存在爭議。藥品說明書和專家指南均推薦從低劑量開始滴定至有效劑量，雖然從低劑量開始滴定安全性更高，但是對于一些病人來說（尤其使用較大劑量阿片類藥物的病人），低劑量可能會導(dǎo)致一段時間內(nèi)疼痛控制不佳或需要反復(fù)用藥；滴定的給藥方式對門診和住家病人更是不便，降低病人的依從性[13]；此外，需要注意的是芬太尼透黏膜制劑的給藥頻率不能大于4 h /次或6劑量/天，否則不良反應(yīng)的發(fā)生將增加。基于上述原因，研究芬太尼透粘膜藥物劑量與基礎(chǔ)阿片類藥物劑量之間的關(guān)系尤為重要。根據(jù)FBT與基礎(chǔ)阿片類藥物的劑量關(guān)系推算的給藥劑量比滴定法更加有效且不增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險。近期的另一項隨機(jī)對照交叉研究[14]顯示，根據(jù)劑量關(guān)系推算的給藥劑量在給藥后30 min內(nèi)病人耐受性好且效果優(yōu)于口服嗎啡。一些非對照研究也進(jìn)一步證實即使在老年病人或接受大劑量阿片類藥物病人，采用劑量關(guān)系推算的給藥劑量是安全有效的。此外，研究顯示滴定給藥的總劑量高于根據(jù)劑量關(guān)系推算的給藥劑量。然而一項針對兒童和青少年的回顧性研究[15]顯示芬太尼透黏膜制劑的有效劑量與基礎(chǔ)阿片類藥物劑量無關(guān)，而與體重相關(guān)。因此，臨床上需根據(jù)病人的對藥物的耐受性、基礎(chǔ)阿片類藥物的劑量、年齡、疼痛評分綜合考量，以選擇合適的初始劑量。

表1 不同的芬太尼透黏膜制劑特性

（3）其他的治療藥物：包括氟比洛芬酯、氯胺酮、氧化亞氮[16]、美沙酮、普瑞巴林[17]等，這些藥物控制BTcP的有效性和安全性仍待進(jìn)一步驗證。

2.PCA治療

病人自控鎮(zhèn)痛(patient-controlled analgesia,PCA)技術(shù)在BTcP控制方面的應(yīng)用研究越來越多。目前臨床上用于BTcP控制的主要為經(jīng)靜脈病人自控鎮(zhèn)痛(intravenous patient-controlled analgesia,IV-PCA)技術(shù)和經(jīng)鞘內(nèi)病人自控鎮(zhèn)痛(patient-controlled intrathecal analgesia,PCIA)技術(shù)。研究表明IV-PCA可及時、安全、有效的控制BTcP，利于阿片類藥物的滴定，并有助于確定下一步治療方案[18]；IV-PCA另一顯著優(yōu)點是病人擁有自主權(quán)，需要時能及時得到藥物，減輕病人及家屬的焦慮。PCIA作為難治性癌痛的綜合治療手段，早期實施可改善預(yù)后；鞘內(nèi)給藥往往包含阿片類藥物、局麻藥和或其他鎮(zhèn)痛藥物，具有鎮(zhèn)痛起效快的特點，更符合典型BTcP的特征，且劑量合適時病人耐受良好，用于BTcP控制時，可顯著減少鞘內(nèi)和非鞘內(nèi)阿片類藥物使用量。

3.微創(chuàng)介入治療

隨著癌癥病人生存期的延長，癌癥相關(guān)疼痛的治療從短期止痛轉(zhuǎn)移到長期的慢性疼痛管理。因此作為口服鎮(zhèn)痛藥物的替代措施，癌痛的微創(chuàng)介入治療方案對病人可能更有益，尤其在BTcP管理上，顯著提高病人的生存質(zhì)量。阿片類藥物無法耐受或難治性癌痛病人，可采用鞘內(nèi)藥物輸注治療；骨轉(zhuǎn)移癌痛病人，可采用椎體成形術(shù)、放射粒子植入術(shù)、射頻消融、冷凍消融、鞘內(nèi)藥物輸注等方式控制BTcP。上腹部、盆腔、會陰部癌痛病人，可分別采用腹腔叢、內(nèi)臟大小神經(jīng)[19]、上腹下叢、奇神經(jīng)節(jié)毀損；特定神經(jīng)分布區(qū)域頑固性癌痛病人，可采用外周神經(jīng)毀損；其他包括脊髓電刺激、神經(jīng)外科手術(shù)等。

4.其他治療

其他治療方法包括以預(yù)防性為主的治療措施，如激素治療和化療；矯形器可用于上肢骨病變；手術(shù)可以提高生活質(zhì)量；放射治療和雙膦酸鹽類藥物對骨痛有明顯的作用。

五、小結(jié)

BTcP的控制是一個世界性難題，仍有許多關(guān)鍵問題困擾著BTcP的診斷和治療。隨著研究的深入和臨床醫(yī)生對BTcP認(rèn)識的加深，這些問題將逐步得到解決。新型ROOs的上市，為BTcP控制提供了更多的選擇，然而每一種制劑時效關(guān)系都不盡相同，不同個體BTcP表現(xiàn)各異，目前研究尚不足以得出一種制劑明顯優(yōu)于其他制劑的結(jié)論，仍需要更多的研究指導(dǎo)特定BTcP類型的藥物選擇。指南推薦芬太尼透黏膜制劑從低劑量開始逐漸滴定至有效劑量，但越來越多的研究表明根據(jù)與基礎(chǔ)阿片類藥物劑量關(guān)系推算的給藥劑量效果更好，對于兒童和青少年仍應(yīng)從低劑量開始滴定。由于我國尚未引進(jìn)芬太尼透黏膜制劑，缺少控制BTcP這一有力武器，PCA在BTcP控制方面的優(yōu)勢可能使其成為另一優(yōu)選方案。總之，臨床上應(yīng)綜合考慮病人病理生理狀態(tài)、BTcP臨床特征和疾病進(jìn)程制定個體化鎮(zhèn)痛方案。