陳浩飛 田 蜜 朱紅梅 程祝強 金 毅△

（1南京醫(yī)科大學金陵臨床醫(yī)學院麻醉科，南京211166；2東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院麻醉科，南京210002）

疼痛是癌癥病人最常見和難以忍受的癥狀之一，晚期癌癥病人的疼痛發(fā)生率可達60%～80%[1]。癌癥疼痛能夠引起病人焦慮抑郁、乏力、失眠以及食欲減退等癥狀，嚴重地影響癌癥病人的生活質(zhì)量。嗎啡作為WHO三階梯鎮(zhèn)痛藥物在治療中重度癌性疼痛方面發(fā)揮重要的作用[2]，晚期難治性癌痛病人常需要口服大劑量嗎啡來鎮(zhèn)痛，這會導致病人產(chǎn)生過度鎮(zhèn)靜、惡心嘔吐、便秘、免疫抑制等一系列的不良反應[3]。因此在癌痛控制的同時降低阿片藥物用量，減少不良反應，提高病人的生活質(zhì)量和舒適度，是目前癌痛治療中急需解決的重要難題。

右美托咪啶(dexmedetomidine,Dex)是一種特異性和高效性的α2腎上腺素受體激動劑，可抑制神經(jīng)元放電，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和抑制交感神經(jīng)活動的效應，副作用比較輕。動物實驗研究發(fā)現(xiàn)右美托咪定可以增強嗎啡的鎮(zhèn)痛作用[4]，顯著減輕大鼠骨癌痛[5]。臨床研究表明，右美托咪定經(jīng)病人自控鎮(zhèn)痛(patient-controlled analgesia,PCA)能夠顯著降低圍術(shù)期和ICU病人阿片類藥物的用量和副作用[6,7]。劉紅軍等研究發(fā)現(xiàn)鞘內(nèi)注射右美托咪定能夠顯著降低難治性癌痛病人嗎啡用量和副作用[8]。但右美托咪啶PCA應用于癌痛病人的治療相關(guān)的研究還非常少，僅有零星的病例文獻報道，臨床使用經(jīng)驗較少[9,10]，并且對于右美托咪定長時間應用來降低癌痛病人疼痛的研究，還未有報道；因此本研究采用右美托咪定聯(lián)合嗎啡靜脈病人自控鎮(zhèn)痛(patient-controlled intravenous analgesia,PCIA)用于治療晚期難治性癌痛病人，從而探討右美托咪定聯(lián)合嗎啡靜脈自控鎮(zhèn)痛在晚期難治性癌痛病人中的安全性和有效性。

方 法

1 一般資料

選擇2016年1月至2018年9月東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院疼痛科收治的難治性癌痛病人，根據(jù)相應的入選標準和排除標準共篩選符合標準的病人119例，其中男性77例，女42例。年齡28～94歲，平均年齡為(62.55±11.88)歲；其中肺癌41例，消化道腫瘤32例，胰腺癌19例，婦科腫瘤7例，其他20例。本研究所有病人均簽署PCA知情同意書，經(jīng)東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院（原南京軍區(qū)南京總醫(yī)院倫理委員會）批準。

納入標準：① 經(jīng)過病理學診斷為晚期惡性腫瘤病人，預計生存期3個月以下；② 經(jīng)三階梯藥物鎮(zhèn)痛治療疼痛控制不佳或副反應不能耐受或口服給藥困難者，疼痛數(shù)字分級法(numeric rating scale,NRS)評分≥4分和（或）爆發(fā)痛次數(shù)≥3次/天；③ 同意使用電子鎮(zhèn)痛泵持續(xù)給藥，病人及其家屬經(jīng)過宣教能夠充分理解PCA泵的優(yōu)點和風險，能夠按需自行操作PCA泵。

排除標準：① 阿片類藥物過敏史的病人；②認知功能障礙，不能自控鎮(zhèn)痛或配合進行疼痛評估；③ 有精神疾病或藥物濫用者；④ 重度心肺功能障礙、肝腎功能衰竭、腸梗阻和預計生存期小于1個月的癌痛病人；⑤ 有醫(yī)療糾紛的病人。

119例病人按照隨機數(shù)字表法分為對照組（Control group,CON，59例）和右美托咪定組（Dexmedetomidine,Dex，簡稱右美組，60例），對照組采用電子鎮(zhèn)痛泵靜脈注射嗎啡；右美組采用電子鎮(zhèn)痛泵靜脈注射嗎啡和右美托咪定；兩組病人性別、年齡、體重、原發(fā)疾病、PCIA前24 h等效嗎啡總量和疼痛程度比較，差異無統(tǒng)計學意義（見表1）。

2.設(shè)備與藥品

PCA電子泵（江蘇人先醫(yī)療科技有限公司）；一次性儲藥盒（江蘇人先醫(yī)療科技有限公司，規(guī)格：250 ml）；鹽酸嗎啡注射液（東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司，規(guī)格：1 ml:10 mg）；右美托咪定（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格0.2 mg/2 ml）。

3.方法

（1）藥物的轉(zhuǎn)換及PCA藥盒配制：將病人PCIA前24 h使用的阿片類藥物換算為等效口服嗎啡劑量，然后按3:1的轉(zhuǎn)換系數(shù)換算成24 h靜脈嗎啡劑量(M0)。然后根據(jù)入組前病人的NRS評分，估算病人每日需要增加的靜脈嗎啡劑量(M1= a %×M0)，增量原則：輕度疼痛(3＜NRS＜5)：a為25～50，中度疼痛(5≤NRS＜7)：a為50～75，重度疼痛(NRS≥7)：a為75～100，均取范圍最小值。

對照組：灌注入5 d預估量的嗎啡注射劑[5×(M0+M1)]，用生理鹽水稀釋至240 ml。

右美托咪定組：灌注5 d預估量的嗎啡注射劑[5×(M0+M1)]+右美托咪定720 μg (3 μg/ml)，用生理鹽水稀釋至240 ml。

（2）疼痛控制方法及劑量調(diào)整：利用電子自控鎮(zhèn)痛泵對病人進行靜脈電子自控鎮(zhèn)痛，采取“背景輸注+病人自控”模式輸注嗎啡。首次設(shè)置電子鎮(zhèn)痛泵的參數(shù)，采用1/2的預估劑量(24 ml)持續(xù)給藥作為背景劑量，PCA量采用2倍的背景劑量，具體設(shè)置如下：背景量（持續(xù)量）：240 ml÷5÷24×1/2 = 1 ml/h；PCA量（單次增加量/Bolus量）：1 ml×2 = 2 ml/次；鎖定時間15 min。鎮(zhèn)痛泵安裝結(jié)束后將其交給病人并要求其隨身攜帶，并教會病人及其家屬如何正確使用，并叮囑病人一旦察覺異常應于第一時間向醫(yī)護人員反映。開始實施靜脈自控鎮(zhèn)痛后停用其他阿片類鎮(zhèn)痛藥，并在第1個24 h應密切監(jiān)測病人的生命體征，尤其應注意病人有無呼吸抑制和意識的改變。

病人自覺疼痛加重時，通過自控按鈕注射解救爆發(fā)痛劑量的嗎啡。每8 h采用NRS 法評估止痛療效，每日平均NRS作為統(tǒng)計學數(shù)據(jù)。每24 h根據(jù)止痛療效和PCA次數(shù)決定是否調(diào)整背景劑量。若前24 h病人使用自控按鈕的次數(shù)N ＞ 3次，則調(diào)整電子鎮(zhèn)痛泵的背景量（持續(xù)量）：PCA量×(N-3)+前24 h嗎啡總量/ 24 h；若靜脈自控鎮(zhèn)痛72 h后病人自覺自控鎮(zhèn)痛泵止痛無效或72 h內(nèi)要求撤換自控鎮(zhèn)痛泵時可撤換自控鎮(zhèn)痛泵。若病人出現(xiàn)腫瘤進展或肝腎功能損傷等意外，采取出組處理。

4.療效評定標準和觀察指標

（1）有效止疼標準：使用NRS檢測病人的疼痛程度，參考NCCN成人癌痛指南，將有效止痛標準定義為：①病人自覺疼痛緩解且NRS評分≤3；②NRS評分4～6，但病人自覺疼痛能夠忍受，需解救的爆發(fā)痛發(fā)生次數(shù)≤3次[11]。

表1 兩組病人的一般情況Table 1 General condition of two groups of patients

（2）統(tǒng)計PCIA前、PCIA后1 d、2 d、10 d、20 d和30 d時病人NRS評分和有效止疼的病人數(shù)量。

（3）統(tǒng)計PCIA前、PCIA后1 d、2 d、10 d、20 d和30 d時嗎啡及右美托咪定的每日用量。

（4）生活質(zhì)量調(diào)查：采用腫瘤病人生活質(zhì)量評分表[12]評估兩組病人于PCIA前、PCIA治療后2 d、10 d、20 d和30 d的生活質(zhì)量。該評分表包括食欲、睡眠、精神狀態(tài)、疲乏狀態(tài)和日常生活5個方面，采用1～5分制，1分為最差，5分為最好，見表2。

（5）滿意度調(diào)查：滿意度采用0～10數(shù)字評分法：0為極度不滿意，10為非常滿意。

（6）不良反應發(fā)生率：記錄治療過程中惡心嘔吐、便秘、皮膚瘙癢、頭暈、排尿困難、呼吸抑制、幻覺等不良反應發(fā)生情況。

5.統(tǒng)計與分析

將所有數(shù)據(jù)輸入Excel文件，并對各個時間段未出組的病人的數(shù)據(jù)進行初步整理，然后利用SPSS 17.0軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計處理，以平均數(shù)±標準差(±SD) 表示；組間計量資料以t檢驗分析，計數(shù)資料采用卡方檢驗，組內(nèi)重復測量的數(shù)據(jù)采用重復測量的卡方檢驗；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

1.病人治療前后鎮(zhèn)痛效果

119例病人中，有86例病人在自控鎮(zhèn)痛1 d內(nèi)達到鎮(zhèn)痛目的，其中對照組有40例；右美組有46例。103例在進行自控鎮(zhèn)痛2 d達到理想鎮(zhèn)痛效果，鎮(zhèn)痛有效率為86.55%，其中對照組有51例，右美組有52例；自控鎮(zhèn)痛治療1月后，4例病人因為病情進展死亡而出組（對照組2例，右美組2例），4例病人因出現(xiàn)肝腎功能的損傷而出組（對照組2例，右美組2例），5例病人因治療效果不佳或采用其他治療方式出組（對照組2例，右美組3例）。經(jīng)卡方檢驗可得，在各個時間段，兩組病人鎮(zhèn)痛的有效率之間沒有顯著性差異（見表3）。

分析兩組病人的NRS評分，組間比較經(jīng)t檢驗分析發(fā)現(xiàn)：兩組病人的NRS評分在各個時間段均無顯著性差異；組內(nèi)不同時間段NRS的比較經(jīng)過重復測量數(shù)據(jù)的方差分析可得：兩組病人在自控鎮(zhèn)痛治療1 d、2 d、10 d、20 d和30 d的NRS評分均顯著低于PCIA治療前(P＜0.01)，而在10 d內(nèi)兩組病人的NRS評分逐漸降低，而在20 d和30 d的NRS評分升高，且差異顯著（P＜0.05，見表4）。

表2 腫瘤病人生活質(zhì)量評分表Table 2 Quality of life score of cancer patients

表3 兩組病人鎮(zhèn)痛有效人數(shù)Table 3 Numbers of patients with effective analgesics in two groups

2.病人每日等效注射嗎啡和右美托咪定劑量

組內(nèi)比較：隨著治療時間的延長，兩組病人每日注射的嗎啡劑量逐漸增加；且與自控鎮(zhèn)痛前相比，兩組病人PCIA治療后使用嗎啡劑量均顯著增高(P＜0.01)；PCIA后30 d時，兩組病人注射的嗎啡劑量均顯著高于其他的時間點的嗎啡注射劑量。

組間比較：在PCIA后的各個時間點，右美組病人的每日注射的嗎啡劑量均顯著的低于對照組(P＜0.01)。

隨著自控鎮(zhèn)痛時間的延長，右美組病人每日注射的右美托咪定的量逐漸增加，且與自控鎮(zhèn)痛1 d相比，在自控鎮(zhèn)痛10 d后的各個時間點的右美托咪定的注射劑量顯著的升高(P＜0.01)，而其他各個點間均不具有統(tǒng)計學差異（見圖1）。

3.兩組病人的生活質(zhì)量得分及滿意度得分

組間相比，在各個時間段，兩組病人的生活質(zhì)量得分和滿意度得分之間比較均無顯著性差異。組內(nèi)比較，與PCIA前相比，在PCIA后2 d、10 d、20 d和30 d的生活質(zhì)量得分和滿意度得分均顯著升高（P＜0.01，見表5）。

4.兩組病人用藥后不良反應情況

兩組病人在PCIA治療前不良反應為便秘和惡心嘔吐，其中對照組中便秘有16例(27%)，惡心嘔吐8例(14%)，右美組中有15例(25%)，惡心嘔吐7例(12%)，兩組之間的便秘和惡心嘔吐副作用發(fā)生率之間沒有顯著性差異，在治療前未見嗜睡、排尿困難和瘙癢等不良反應。

圖1 兩組病人每日靜脈注射嗎啡劑量(mg/d)和右美托咪定劑量(μg/d)AP＜0.01,與本組PCIA用藥前相比；BP＜0.01,與本組PCIA用藥1 d相比；CP＜0.01,與本組PCIA用藥2 d相比；DP＜0.01,dP＜0.05,與本組PCIA用藥10 d相比；EP＜0.01，eP＜0.05,與本組PCIA用藥20 d相比；*P＜0.01,兩組之間相比Fig.1 Daily intravenous injection of morphine (mg/d) and dexmedetomidine (μg/d) in the patients of two groups AP＜0.01,compared with group pre-PCIA; BP＜0.01,compared with PCIA 1 d; CP＜0.01,compared with PCIA 2 d; DP＜0.01,dP＜0.05,compared with PCIA 10 d; EP＜0.01,eP＜0.05,compared with PCIA 20 d;*P＜0.01,compared between the two groups.

組內(nèi)比較，隨著治療時間的延長，兩組病人便秘和惡心嘔吐的人數(shù)逐漸增加，并且在自控鎮(zhèn)痛2 d時出現(xiàn)嗜睡的副作用，而且隨著治療時間的延長，兩組病人嗜睡的例數(shù)逐漸增多。

組間比較發(fā)現(xiàn)，在自控鎮(zhèn)痛20 d和30 d，右美組便秘和惡心嘔吐的發(fā)生率顯著的低于對照組(P＜0.05)，在自控鎮(zhèn)痛30 d，右美組病人嗜睡的發(fā)生率也顯著低于對照組（P＜0.05，見表6）。

表4 兩組病人NRS評分 (±SD)Table 4 NRS scores of patients in two groups (±SD)

表4 兩組病人NRS評分 (±SD)Table 4 NRS scores of patients in two groups (±SD)

aP＜0.01，與本組PCIA前相比；bP＜0.05，與本組PCIA用藥1d相比；cP＜0.05，與本組PCIA用藥2 d相比；dP＜0.05，與本組PCIA用藥10 d相比aP＜0.01,compared with the pre-PCIA group; bP＜0.05,compared with this group of PCIA 1 d; cP＜0.05,compared with this group of PCIA 2 d;dP＜0.05,compared with this group of PCIA 10 d.

治療時間Time (d)人數(shù)（對照組/右美組）Numbers (CON /Dex)NRS評分NRS scorestP對照組CON group右美組Dex group Pre-PCIA59/606.33±1.576.51±0.85-0.170.86 1 59/602.93±1.36a2.75±1.06a0.810.42 2 59/601.93±0.97ab1.88±0.74ab0.320.75 1057/571.83±1.82ab1.62±1.33ab-0.640.53 2055/542.88±0.92acd2.67±0.93acd1.190.24 3053/532.43±0.82a2.57±0.93ad-0.820.41

討 論

目前，疼痛是腫瘤病人最為常見和難以控制的癥狀之一，疼痛會導致癌癥病人產(chǎn)生焦慮、抑郁、乏力、失眠以及食欲減退等癥狀，顯著影響病人的日常活動、自理能力、社會交往和整體生活質(zhì)量。解除疼痛，提高病人有限時間的生活質(zhì)量已成為首要解決的問題[11]。

在癌痛病人當中，大部分癌痛病人經(jīng)過WHO三階梯鎮(zhèn)痛指南治療后癌痛可得到控制，但仍有10%～15%癌痛病人（特別是一部分癌癥晚期病人）經(jīng)過規(guī)范化藥物治療1～2周后，病人疼痛緩解仍不滿意和（或）不良反應可耐受，發(fā)展為難治性癌痛病人[13]；為提高難治性癌痛病人的止痛效果，改變用藥途徑是常用的阿片轉(zhuǎn)換方式之一[14]，特別是針對那些口服困難的晚期癌痛病人，將等效轉(zhuǎn)換的嗎啡注射液經(jīng)靜脈自控鎮(zhèn)痛(PCIA)的方法持續(xù)給藥可以避免因為復雜的藥物組合和頻繁的用藥等原因?qū)е碌牟∪擞盟幰庠负鸵缽男韵陆担雇疮熜б部梢虼说玫礁纳芠15]；本研究對病人進行靜脈自控鎮(zhèn)痛，采取“背景輸注+病人自控”模式輸注嗎啡；所有的病人注射的嗎啡劑量均根據(jù)病人PCIA前24 h等效口服嗎啡劑量，此種方法一方面符合癌痛規(guī)范化用藥的方法[16]，另一個方面可以提高病人的止痛療效[17]；背景輸注的方式可以保證病人疼痛的減緩而不會引起嗎啡的用量過大，而產(chǎn)生比較嚴重的副作用；而針對某些病人背景輸注劑量的不足，病人可以通過自控的模式增加嗎啡的用量，從而達到良好的陣痛效果；該種方法在滴定階段（開始～72 h）安全性高，又利用了PCA快速給藥的優(yōu)勢，可以在不增加不良反應的前提下最大限度的滿足病人藥物需求，該種方法在我院已經(jīng)使用多年，且取得了良好的臨床效果。但是長期應用PCIA對阿片耐受病人進行疼痛控制，相關(guān)經(jīng)驗較少。同時，長期大劑量阿片類藥物應用，盡管使病人的疼痛得到控制，但其帶來的嚴重不良反應，如嗜睡、幻覺、惡心嘔吐以及便秘等癥狀，讓病人承受更大的痛苦[18]。本研究中病人24 h使用等效的口服嗎啡劑量最小劑量為177 mg，均屬于阿片耐受病人[19]，且隨著藥物劑量的增加出現(xiàn)了惡心嘔吐、便秘等不良反應。因此，在達到良好鎮(zhèn)痛的同時，降低阿片藥物的應用劑量，減少其不良反應，使癌痛病人生活質(zhì)量得到進一步提高，是晚期難治性癌痛急需解決的問題。

表5 兩組病人生活質(zhì)量和滿意度評分 (±SD)Table 5 Quality of life and satisfaction scores of patients in two groups (±SD)

表5 兩組病人生活質(zhì)量和滿意度評分 (±SD)Table 5 Quality of life and satisfaction scores of patients in two groups (±SD)

*P＜0.01,與本組PCIA用藥前相比；*P＜0.01,compared whth Pre-PCIA group.

右美組Dex Pre-PCIA59/60 9.84±1.4510.12±1.531.84±0.431.76±0.52 2 59/6016.41±2.12*16.36±2.52*6.03±1.26*6.22±1.64*1057/5718.52±3.53*19.32±5.32*7.51±1.48*7.13±2.54*2055/5417.43±4.45*18.11±3.53*7.54±1.68*7.52±1.83*3053/5317.04±3.38*17.93±4.75*7.06±2.42*7.37±1.56*治療時間（天）Time (d)人數(shù)（對照組/右美組）Numbers (CON /Dex)滿意度評分Satisfaction score對照組CON生活質(zhì)量評分Score of quality of life右美組Dex對照組CON

表6 兩組病人不良反應人數(shù)(n)Table 6 Number of patients with adverse reactions in two groups (n)

右美托咪定可通過激動交感神經(jīng)末梢和脊髓的α2受體而發(fā)揮輔助鎮(zhèn)痛作用，其與嗎啡的作用位點及機制不同，聯(lián)合應用時可產(chǎn)生協(xié)同鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效應，改善睡眠和疼痛的惡性循環(huán)。文獻報道，右美托咪定聯(lián)合嗎啡靜脈輸注，可增強嗎啡的鎮(zhèn)痛作用，減少嗎啡用量及副反應，延長鎮(zhèn)痛時間[20,21]。但是關(guān)于右美托咪定自控鎮(zhèn)痛應用于癌痛病人，相關(guān)報道不多，且多為個案報道[9,10]。本研究采用PCIA給藥治療晚期難治性癌痛病人，結(jié)果表明：無論是單純嗎啡還是右美托咪定復合嗎啡采用PCIA給藥，48 h總體鎮(zhèn)痛有效率達到86.55%（見表3），并且PCIA能夠顯著降低病人的NRS評分（見表4），改善病人的生活質(zhì)量（見表5）和提高病人的滿意度（見表5），兩組病人在相同的PCIA時間，其有效鎮(zhèn)痛率（見表3）、NRS評分（見表4），生活質(zhì)量評分（見表5）和病人滿意度（見表5）方面沒有顯著性差異，而病人在自控鎮(zhèn)痛后的各個時間點右美組病人所使用的每日嗎啡劑量顯著的低于對照組（見圖1）。這表明右美托咪定復合嗎啡可以達到與單純使用嗎啡相同的鎮(zhèn)痛效果，并且可以顯著降低嗎啡的使用劑量。這與既往研究結(jié)果相一致[9,20]。

本研究從方便病人、切合臨床的角度，右美托咪定與嗎啡注射使用了同一個自控鎮(zhèn)痛泵混合注射，所以隨著嗎啡注射劑量的增多，右美托咪定的注射量也逐漸的升高，右美托咪定劑量的不恒定對于本研究來說是一個不確定的因素，但是在PCIA治療后第2 d、10 d、20 d和30 d右美的使用劑量沒有顯著性變化，這相當于在治療的第2 d、3 d、10 d、20 d和30 d，右美托咪定的量是相對恒定的；同時本研究中整個過程中右美托咪定的平均用量為0.11～0.15 μg/(kg·h），這遠低于圍術(shù)期鎮(zhèn)痛或ICU鎮(zhèn)痛的劑量0.2～0.6 μg/ (kg·h)[20,21]，這也表明小劑量的右美托咪定能夠增強嗎啡的鎮(zhèn)痛作用，減少嗎啡的用量。

難治性癌痛病人使用大劑量阿片類藥物鎮(zhèn)痛治療可帶來諸如便秘、惡心嘔吐、幻覺、肌陣攣和免疫抑制等不良反應[22]。本研究中兩組病人入組前均出現(xiàn)了便秘、惡心嘔吐的不良反應；在進行自控鎮(zhèn)痛后，隨著治療時間的延長；兩組病人便秘和惡心嘔吐的人數(shù)逐漸增加，并且在自控鎮(zhèn)痛2 d時出現(xiàn)嗜睡的副作用，并且隨著治療時間的延長，兩組病人嗜睡的例數(shù)逐漸增多，而右美組便秘、惡心嘔吐和嗜睡的發(fā)生率顯著的低于對照組，這可能與右美托咪定降低嗎啡的用量有關(guān)。

總之，右美托咪定聯(lián)合嗎啡靜脈自控鎮(zhèn)痛可有效、安全、穩(wěn)定地控制癌痛，且可以減少嗎啡的應用劑量，降低不良反應的發(fā)生，顯著提高了病人的生存質(zhì)量，適合晚期難治性癌痛病人的治療，值得臨床推廣應用。