鐘毅 胡柏龍 殷永強(qiáng) 安麗 王一君

貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院麻醉科（貴陽 550004）

臨床麻醉中常用藥物右美托咪定與瑞芬太尼通過降低交感神經(jīng)張力和增加迷走神經(jīng)張力而引起竇性心動過緩，文獻(xiàn)報道［1-2］兩種藥物的心臟負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用可導(dǎo)致心跳驟停。本試驗(yàn)通過觀察擇期手術(shù)60例受試者給予臨床劑推薦劑量右美托咪定合并不同濃度的瑞芬太尼對心率變異性（heart rate variability，HRV）的影響，探討藥物給予過程中自主神經(jīng)張力及均衡性改變，為臨床麻醉藥物聯(lián)合應(yīng)用安全性提供臨床研究數(shù)據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究設(shè)計(jì)本方案按前瞻性、隨機(jī)、單盲、陽性藥物對照，單中心臨床研究方法設(shè)計(jì)。

1.2 研究對象入選過2017年9-12月于我院內(nèi)鏡中心進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查的患者為研究對象。本研究經(jīng)貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）20～45歲結(jié)腸鏡檢查的健康受試者，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）18.0～ 25.0 kg/m2；（2）無慢性疾病史，ASA I級；（3）受試者心電圖正常且基礎(chǔ)心率＞70次/min；（4）受試前2周內(nèi)未用過影響自主神經(jīng)功能的藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）結(jié)腸鏡檢查后診斷為結(jié)腸良惡性腫瘤的患者；（2）合并高血壓、糖尿病、冠心病等慢性疾病，ASAⅡ級以上患者；（3）常規(guī)ECG顯示有干擾心電分析者，如左右束支傳導(dǎo)阻滯、左心室肥大、心房顫動或撲動、二或三度房室傳導(dǎo)阻滯，QT間期延長。

1.3 藥品、試劑與儀器右美托咪定注射液，規(guī)格：每支0.2 mg/mL，批號170517BP，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)；注射用鹽酸瑞芬太尼，1 mg，批號6170801，宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)。藥物泵注設(shè)備為CTN-TCI-V注射泵（北京東方誠益通科技有限責(zé)任公司），威利方舟TCI-I型注射泵（北京思路高高科技有限公司）。HRV監(jiān)測設(shè)備為數(shù)字化心電工作站EcgExplorer500A（北京世紀(jì)今科醫(yī)療器械有限公司）。

1.4 分組與試驗(yàn)方法60名受試者按隨機(jī)數(shù)字表分為D、DR1、DR2組，每組20例，受試者入室后監(jiān)測ECG、SPO2、BP，建立靜脈通道。3組受試者結(jié)腸鏡檢查前均泵入負(fù)荷劑量的1.0 μg/kg（輸注時間為10 min），隨后給予維持劑量0.5 μg/（kg·h）（輸注時間為30 min），D組不泵注瑞芬太尼，DR1、DR2組在右美托咪定泵注20 min后分別給予血漿靶控濃度2 ng/mL，4 ng/mL的瑞芬太尼，5 min后血漿和效應(yīng)室濃度達(dá)到一致后監(jiān)測HRV。藥物靜脈泵注前5 min（T0）、藥物靜脈泵注后15 min（T1）、藥物靜脈泵注后30 min（T2）使用進(jìn)行5 min短時程HRV監(jiān)測及血壓監(jiān)測。進(jìn)行HRV監(jiān)測時受試者平臥休息狀態(tài)，囑受試者勿深大呼吸并保持室內(nèi)環(huán)境安靜。記錄受試者T0、T1時OAA/S鎮(zhèn)靜評分：對正常呼名反應(yīng)迅速為5分，對正常呼名反應(yīng)冷淡為4分，對大聲或反復(fù)呼名有反應(yīng)為3分，對輕度的搖晃肩膀或頭部有反應(yīng)為2分，推搖無反應(yīng)為1分，對擠捏斜方肌無反應(yīng)為0分。受試過程中給予面罩上氧，呼吸頻率小于12次/min及同時SPO2小于90%為呼吸抑制，給予輔助通氣處理直到SPO2恢復(fù)正常。

1.5 觀察指標(biāo)時域指標(biāo)：平均心率、相鄰正常R-R間期差值的均方根（RMSSD）、全部相鄰R-R間期之差的標(biāo)準(zhǔn)差（SDSD）、相鄰正常R-R間期差值≥50 ms的心搏數(shù)占總R-R間期數(shù)的百分?jǐn)?shù)（PNN50）。頻域指標(biāo)：標(biāo)化低頻功率（LFnorm）、標(biāo)化高頻功率（HF-norm）、同時計(jì)算LF/HF（交感/迷走張力的平衡比值）。LFnorm和HFnorm兩者分別為低頻段功率（LF）與高頻段功率（HF）歸一化的值其單位為nu，計(jì)算公式為LF(或HF)此值更能直接反映迷走交感神經(jīng)調(diào)節(jié)的變化。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法以上試驗(yàn)數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料用n（%）表示。組內(nèi)不同時點(diǎn)比較采用重復(fù)測量的方差分析，組間比較采用單因素方差分析。方差分析顯著的情況下方差齊的數(shù)據(jù)多重比較用Bonferroni法，方差不齊的數(shù)據(jù)以近似F檢驗(yàn)Welch法行分析，多重比較采用Dunnett'S T3法分析。受試者一般情況比較及組間比較采用單因素方差分析，運(yùn)用Fisher確切概率法行各組呼吸抑制發(fā)生率的比較，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料DR2組有3例受試者在給予瑞芬太尼過程中出現(xiàn)顯著的呼吸抑制，給予輔助通氣后SPO2恢復(fù)正常，但3組呼吸抑制發(fā)生率的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），OAA/S鎮(zhèn)靜評分范圍為2～3分，3組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3組患者年齡、BMI比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 3組受試者的一般資料比較Tab.1 Comparison of general date in three groups x±s

2.2 血壓比較組內(nèi)比較：D、DR2組T1、T2時點(diǎn)SBP及DBP較T0時無顯著差異（P＞0.05）；DR1組T2時SBP及DBP較T0、T1顯著降低（P＜0.05）。組間比較無顯著差異（P＞0.05，表2）。

表2 3組受試者收縮壓和舒張壓比較（n=20）Tab.2 Comparison the indexes of SBP，DBP in three groups x±s

2.3 心率變異性指標(biāo)組內(nèi)比較：3組的T1、T2時平均心率較T0時均顯著減低（P＜0.05），DR2組T2時點(diǎn)平均心率低于T0高于T1（P＜0.05）；D、DR1組的 T1、T2時及 DR2組 T1時RMSSD、SDSD較 T0時均顯著增加（P＜0.05），DR1、DR2組 T2時 RMSSD、SDSD較T1時均顯著降低（P＜0.05）；D、DR1組的T1、T2時及 DR2 組 T1時 PNN50 較 T0時均顯著增加（P＜0.05），DR1、DR2組T2時PNN50較T1時均顯著降低（P＜0.05）；D、DR2的T1時及DR1組T1、T2時LFnorm較T0時均顯著減低（P＜0.05），DR2組T2時LFnorm較T0、T1時顯著增高（P＜0.05）；DR1組T2時HFnorm較T0時均顯著增加（P＜0.05），D的T2時HFnorm較T1時顯著降低（P＜0.05），DR2組T2時HFnorm較T0、T1時顯著降低（P＜0.05）；3組T1、T2時LF/HF均較T0時均顯著減低（P＜0.05），D、DR2的T2時LF/HF較T1時顯著增高（P＜0.05）。組間比較：各項(xiàng)指標(biāo)在T0、T1時各組間比較均無顯著差異（P＞0.05），DR1、DR2組T2時在合并瑞芬太尼后與D組比較HRV出現(xiàn)顯著變化。T2時的各組間比較：DR2組的平均心率顯著高于D、DR1組（P＜0.05）；DR2組的RMSSD、SDSD顯著低于D組（P＜0.05）；DR1、DR2組的PNN50顯著低于D組（P＜0.05）；DR2組的LFnorm顯著高于D、DR1組在T2時（P＜0.05）；DR1組的HFnorm 顯著高于D組（P＜0.05），DR2組的HFnorm 顯著低于DR1（P＜0.05）；DR1組的LF/HF顯著低于D（P＜0.05），DR2組的LF/HF顯著高于D、DR1組（P＜0.05，表3）。

表3 3組受試者心率變異性指標(biāo)的比較（n=20）Tab.3 Comparison the indexes of HRV in three groups x±s

表3 3組受試者心率變異性指標(biāo)的比較（n=20）Tab.3 Comparison the indexes of HRV in three groups x±s

注：與T0比較，aP ＜0.05；與T1比較，bP ＜0.05；與D組比較，cP ＜0.05d；與DR1組比較，dP ＜0.05

指標(biāo)平均心率（次/min）T0T1T2 RMSSD（ms）SDSD（ms）PNN50（%）LFnorm（nu）HFnorm（nu）LF/HF組別D組DR1組DR2組D組DR1組DR2組D組DR1組DR2組D組DR1組DR2組D組DR1組DR2組D組DR1組DR2組D組DR1組DR2組76.50±6.69 80.25±10.03 80.31±9.31 29.50±16.12 24.94±14.39 29.38±14.90 42.31±21.16 34.94±20.29 39.94±21.29 7.18±6.78 5.56±7.95 10.75±15.30 47.56±12.82 51.00±9.78 48.56±13.14 33.38±6.65 36.31±9.80 36.50±8.68 1.47±0.39 1.48±0.48 1.40±0.51 57.44±5.83a 59.00±8.69a 58.94±8.54a 55.19±24.76a 66.94±36.43a 63.19±47.62a 78.00±34.30a 92.31±51.04a 88.69±67.96a 33.20±23.50a 39.49±27.90a 38.06±28.53a 33.12±11.82a 33.94±15.03a 38.19±12.54a 40.06±12.28 40.38±14.66 43.62±12.72 0.86±0.28a 0.98±0.58a 0.95±0.40a 59.06±5.41a 59.00±5.62a 65.44±8.11abcd 49.88±27.04a 43.12±31.95ab 25.94±21.00bc 71.75±35.20a 61.00±45.08ab 36.81±29.85bc 29.48±20.23a 13.22±11.45abc 6.03±9.09bc 39.49±13.54 33.25±14.41a 72.94±13.39abcd 34.44±10.71b 49.94±15.08ac 28.56±9.76abd 1.22±0.35ab 0.78±0.50ac 2.85±0.99abcd

3 討論

在圍手術(shù)期常常使用多種麻醉藥以達(dá)到一定的麻醉深度，右美托咪定和瑞芬太尼在臨床麻醉中常常聯(lián)合應(yīng)用，臨床研究報道兩種藥物均顯著抑制心內(nèi)傳導(dǎo)系統(tǒng)竇房結(jié)及房室結(jié)功能［3-6］，自主神經(jīng)平衡狀態(tài)的改變是主要原因［7-8］。多元回歸分析研究顯示基礎(chǔ)心率是給予瑞芬太尼后發(fā)生心動過緩的唯一決定因素［9］，為避免發(fā)生嚴(yán)重的心動過緩，本研究納入基礎(chǔ)心率大于70次/min的受試者。

HRV是指逐次心跳R-R間期不斷波動的現(xiàn)象，主要反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)對心臟節(jié)律的調(diào)節(jié)。HRV分析也是無創(chuàng)的定量評價藥物對自主神經(jīng)系統(tǒng)影響的敏感性指標(biāo)［10］。在HRV指標(biāo)中，RMSSD、SDSD、PNN50則反映心率快速變化，是評價迷走神經(jīng)功能的敏感指標(biāo)。頻域分析指標(biāo)中高頻峰成份（LFnorm）代表迷走神經(jīng)活性，特異性較高；中、低頻峰成份（HFnorm）代表交感與迷走神經(jīng)的雙重活性，影響因素較多，特異性較差，LF/HF代表交感/迷走張力的平衡比值［11］。

3組T1時右美托咪定給藥后時域指標(biāo)和頻域指標(biāo)變化趨勢一致，顯示在右美托咪定給藥過程交感神經(jīng)的張力降低同時迷走神經(jīng)張力增加，DR1、DR2組T2時在合并瑞芬太尼后與D組比較HRV出現(xiàn)顯著變化。1.0 μg/kg負(fù)荷量右美托咪定與2 ng/mL的瑞芬太聯(lián)合鎮(zhèn)靜時時域指標(biāo)RMSSD、SDSD、PNN50顯示向交感張力增加的方向轉(zhuǎn)變的趨勢，頻域指標(biāo)HFnorm、LF/HF顯示兩者聯(lián)合使用迷走張力進(jìn)一步增加。1.0 μg/kg負(fù)荷量右美托咪定與4 ng/mL的瑞芬太聯(lián)合應(yīng)用對迷走神經(jīng)張力增加達(dá)到封頂效應(yīng)，機(jī)體自主神經(jīng)在藥物注射過程中對平衡狀態(tài)進(jìn)行調(diào)節(jié)，時域指標(biāo)和頻域指標(biāo)變化均顯示交感張力增加迷走張力降低，且心率也出現(xiàn)輕度的上升，DR2組血壓較基礎(chǔ)水平無顯著降低。

目前研究可以明確的是α2受體激動劑右美托咪定通過抑制交感神經(jīng)活動誘發(fā)迷走神經(jīng)占優(yōu)勢及直接增加中樞迷走神經(jīng)張力的情況下產(chǎn)生心動過緩［12］，近年來動物實(shí)驗(yàn)顯示其具有直接興奮中樞迷走神經(jīng)的作用［13-14］。動物實(shí)驗(yàn)顯示瑞芬太尼的通過興奮中樞迷走神經(jīng)和激動外周μ阿片受體引起心率減慢［15］。本試驗(yàn)研究結(jié)果提示兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用顯著改變自主神經(jīng)平衡狀態(tài)，應(yīng)避免大劑量聯(lián)合使用造成迷走神經(jīng)張力增加達(dá)到最大效應(yīng)抑制心內(nèi)傳導(dǎo)系統(tǒng)功能。

綜上所述，1.0 μg/kg負(fù)荷量右美托咪定與2 ng/mL瑞芬太尼聯(lián)合應(yīng)用顯著增加迷走神經(jīng)張，降低交感神經(jīng)張力；1.0 μg/kg負(fù)荷量右美托咪定與4 ng/mL瑞芬太尼聯(lián)合應(yīng)用迷走神經(jīng)張力無進(jìn)一步增加，反而代償性交感神經(jīng)張力顯著增加。