董曉穎 劉曦光 熊剛 任鵬飛 盧笛 王昊飛 蔡開燦 鞠群

南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院胸外科（廣州510515）

我國是食管癌的高發(fā)區(qū)，也是乙肝大國，因此在臨床治療中，食管癌合并肝硬化的患者并不罕見［1］數(shù)據(jù)顯示，歐洲食管癌合并肝硬化患者發(fā)病率為2.7%～7%［2-3］雖然，隨著食管癌微創(chuàng)治療的開展與成熟，我國食管癌的外科治療取得了顯著進(jìn)步，手術(shù)時間縮短、切除率上升、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和病死率下降。但是由于肝硬化患者肝功能與整體抗打擊能力的下降，此類患者接受食管癌手術(shù)仍有較高的手術(shù)風(fēng)險，甚至失去手術(shù)機(jī)會［4］研究表明：食管癌術(shù)后的短期并發(fā)癥，肝硬化組明顯高于正常組［3］目前，國內(nèi)對食管癌合并肝硬化患者手術(shù)治療與術(shù)后轉(zhuǎn)歸的報道較少。因此探索食管癌合并肝硬化患者手術(shù)指征的把握和術(shù)后并發(fā)癥的防治有著重要意義。2012-2018年間，本科室共收治29例食管癌合并肝硬化患者，現(xiàn)將食管癌合并肝硬化的外科治療經(jīng)驗(yàn)及策略進(jìn)行回顧總結(jié)。

表1 29例食管癌合并肝硬化患者的臨床資料Tab.1 Clinicopathologic Characteristics of 29 Cases of esophageal cancer patients with cirrhosis 例（%）

1 資料與方法

1.1 臨床資料2012-2018年，食管癌伴肝硬化29例患者中，男27例，女2例，年齡45～67歲，平均年齡為（56±6.3）歲。胃鏡示：食管中下段癌23例，食管上段癌6例。肝硬化診斷依據(jù)：慢性乙型肝炎病史，長期酗酒史，結(jié)合肝脾B超、CT、血常規(guī)、肝功能等輔助檢查而診斷。其中病毒性肝炎后肝硬化24例，酒精性肝硬化5例。接受手術(shù)患者18例，肝功能child分級：17例為A級，1例為B級。MELD評分：12例≤9分，6例＞9分。術(shù)后病理均為鱗狀細(xì)胞癌，按第八版UICC TNM分期，Ⅰa期2例，Ⅰb期3例，Ⅱa期5例，Ⅱb期5例，Ⅲa期2例，Ⅲb期1例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）根據(jù)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、胃鏡檢查和術(shù)后病理證實(shí)為食管鱗狀細(xì)胞癌者；（2）根據(jù)臨床表現(xiàn)、慢性乙型肝炎病史、長期酗酒史、肝脾B超、CT、血常規(guī)、肝功能等輔助檢查而診斷為肝硬化者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前接受其他抗腫瘤治療或已發(fā)生轉(zhuǎn)移者；（2）合并其他臟器嚴(yán)重功能障礙者；（3）拒絕簽署手術(shù)知情同意書者。

1.2 手術(shù)方法本組患者16例采用左開胸食管癌切除術(shù)，2例采用全胸腹腔鏡下頸胸腹三切口食管癌切除+胃食管頸部吻合術(shù)。其中胃食管弓下吻合12例，胃食管弓上吻合4例，頸部吻合2例。

1.3 觀察指標(biāo)平均手術(shù)時間，平均術(shù)中失血量，術(shù)后放置胸管時間，胸腔引流液量，血清白蛋白，肝臟相關(guān)并發(fā)癥（上消化道出血、腹水、自發(fā)性腹膜炎、肝肺綜合征、肝腎綜合征、肝性腦病、門靜脈血栓形成、電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂），肺相關(guān)并發(fā)癥（肺部感染、肺不張、ARDS、肺栓塞、呼吸衰竭、胸腔積液），吻合口瘺，術(shù)后90 d病死率。

1.4 肝功能評分標(biāo)準(zhǔn)Child-Turcotte-Pugh（CTP）肝功能分級：測定血清膽紅素、血清白蛋白、凝血酶原時間（較正常延長秒數(shù)）或國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），結(jié)合腹水、肝性腦病發(fā)生情況。按照（1）血清膽紅素：＜ 34 μmol/L，1分，34 ～ 51 μmol/L，2分，＞51 μmol/L，3分。（2）血清白蛋白：＞35 g/L，1分，28～ 35 g/L，2分；＜ 28 g/L，3分。（3）凝血酶原時間（較正常延長秒數(shù)）：1～3 s，正常值范圍內(nèi)，1分；4 ～ 6 s，延長＜ 2 s，2分；＞6 s，延長≥2 s，3分。（4）INR：＜ 1.7，1分；1.7 ～ 2.3，2分；＞2.3，3分。（5）腹水：無，1分；少量，2分；中等量以上或難治性腹水，3分。（6）肝性腦?。簾o，1分；1～ 2級，2分；3～4級，3分。將項目得分相加得到總分，最高15分，最低5分?？偡譃?～6分時判定為A級，總分為7～9分時判定為B級，總分≥10分時判定為C級。Model for End Stage Liver Disease（MELD）評分公式：9.57×log e（肌酐mg/dL）+3.78× log e（膽紅素mg/dL）+11.20×log e（INR國際標(biāo)準(zhǔn)化比值）+6.43×（肝硬化病因：膽汁性或酒精性為0，其余為1）。本組臨床資料中，采用Child分級與MELD評分相結(jié)合的方式預(yù)測患者面對手術(shù)的風(fēng)險。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；計量資料比較分別采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)、方差分析、SNK-q，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料在29例食管癌合并肝硬化患者中，11例患者確診后離院，未接受在本院接受進(jìn)一步治療。18例接受了手術(shù)。17例為R0切除，1例為R1切除，所有患者均未發(fā)生術(shù)中死亡。本組資料中，食管癌合并肝硬化患者的手術(shù)率為62%。手術(shù)相關(guān)資料，見表2。

2.2 術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥在18例食管癌合并肝硬化患者中，有8例術(shù)后出現(xiàn)了肝臟相關(guān)并發(fā)癥，其中：3例上消化道出血；3例腹水；2例肝肺綜合征；2例肝腎綜合征；1例肝性腦?。?例電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂；6例發(fā)生肺相關(guān)并發(fā)癥，其中5例肺部感染，3例呼吸衰竭，5例未手術(shù)側(cè)胸腔積液，1例肺不張。

表2 18例食管癌合并肝硬化患者的手術(shù)相關(guān)資料Tab.2 Data of 18 esophageal cancer patients with cirrhosis after surgery

2.3 4例吻合口瘺患者、4例死亡患者與血清白蛋白濃度變化之間的關(guān)系本組資料中，65.3%的患者術(shù)前血清白蛋白＜35 g/L。食管癌合并肝硬化術(shù)后死亡患者組較未死亡組，在術(shù)后第1、3、7天的血清白蛋白水平均有顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。術(shù)后發(fā)生吻合口瘺患者組較未死亡組，在術(shù)后第3、7天的血清白蛋白水平均有顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表3）。

表3 4例吻合口瘺、4例死亡患者血清白蛋白濃度變化相關(guān)資料Tab.3 Data of serum albumin concentration in 4 patients with anastomotic leakage and 4 deaths x±s

表3 4例吻合口瘺、4例死亡患者血清白蛋白濃度變化相關(guān)資料Tab.3 Data of serum albumin concentration in 4 patients with anastomotic leakage and 4 deaths x±s

注：與無吻合口瘺未死亡患者比較，*P＜0.05；***P＜0.001

組別/血清白蛋白（g/L） 例數(shù) 術(shù)前 術(shù)后第1天 術(shù)后第3天 術(shù)后第7天無吻合口瘺未死亡患者吻合口瘺患者死亡患者F值P值10 4 4 38.44±2.57 37.30±3.07 36.07±3.73 0.963 0.404 31.34±3.23 28.83±3.61 22.57±3.46*9.744＜0.001 36.33±2.50 24.3±2.05***21.25±2.70***68.995＜0.001 38.48±3.20 23.57±1.90***19.27±3.12***75.536＜0.001

2.4 死亡患者與術(shù)前評分的關(guān)系本組資料中，食管癌合并肝硬化死亡組患者的MELD評分顯著高于未死亡組（P＜0.001），CTP評分并未見到差異有統(tǒng)計學(xué)意義。4例住院期間死亡的患者均發(fā)生嚴(yán)重的肝功能失代償合并呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥，最終死亡。見表4。

表4 死亡患者與未死亡患者CTP評分與MELD評分的比較Tab.4 Comparison of CTP score and MELD score between death and non-death patients x±s

表4 死亡患者與未死亡患者CTP評分與MELD評分的比較Tab.4 Comparison of CTP score and MELD score between death and non-death patients x±s

分組未死亡組死亡組t值P值例數(shù)14 4 CTP評分5.64±0.49 5.75±0.50 0.3797 0.7092 MELD評分7.29±1.07 14.75±2.5 9.084＜0.001

3 討論

在中國，肝硬化的發(fā)病率逐年升高［5］，肝硬化是公認(rèn)的手術(shù)相關(guān)風(fēng)險因素。研究［6］表明，肝硬化患者食管癌的發(fā)生率是無肝硬化人群的8倍。本科數(shù)據(jù)顯示，食管癌患者中合并肝硬化的發(fā)生比例為2.65%，其中62%的患者有手術(shù)的指征。因此，該類患者接受手術(shù)的情況并不罕見。FEKETE等［7］報道該類患者食管癌手術(shù)的時間較長和術(shù)中失血量較多。本組資料中這兩項指標(biāo)并未升高，患者的手術(shù)危險沒有顯著增加。

值得注意的是：患者術(shù)后放置胸管時間延長，胸液量增多。應(yīng)考慮以下3方面的因素：（1）患者術(shù)后不放置腹腔引流管，腹水可因胸膜腔負(fù)壓而流入胸膜腔，隨胸水而引流出；（2）患者有肝功能受損病史；（3）術(shù)后長時間的低蛋白血癥。在本組患者中，2例接受全胸腹腔鏡下頸胸腹三切口食管癌切除+胃食管頸部吻合術(shù)，此類患者在術(shù)中需離斷奇靜脈，并將食管床大部游離，創(chuàng)傷大于左開胸食管癌切除術(shù)。因此其手術(shù)時間、術(shù)中失血量、術(shù)后胸液量均多于左開胸食管癌切除術(shù)。目前接受此種術(shù)式的食管癌合并肝硬化患者本中心并不多見，尚不能對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，無法判斷奇靜脈的離斷和手術(shù)創(chuàng)傷的增加何為主導(dǎo)，需繼續(xù)積累更多的病例數(shù)據(jù)來進(jìn)一步的分析。

據(jù)報道，食管癌合并肝硬化患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為31% ～ 87%［4，7-8］，比無肝硬化患者報道的發(fā)生率高11%～14%［9-10］，并且術(shù)后并發(fā)癥更嚴(yán)重［3］。FEKETE 等［7］報道食管癌合并肝硬化患者術(shù)后肝功能失代償?shù)陌l(fā)生率為39%。本組有3例發(fā)生肝功能失代償（16.6%），其中2例發(fā)生肝功能衰竭。食管癌合并肝硬化患者術(shù)后在出現(xiàn)肝功能衰竭后，病情進(jìn)展迅速，易發(fā)生多器官功能衰竭。在本組患者中，2例發(fā)生肝功能衰竭的同時合并呼吸衰竭與腎功能衰竭，均死亡。該類患者救治非常困難，預(yù)后極差。肝臟的代償功能強(qiáng)，肝功能衰竭早期不出現(xiàn)肝性腦病或明顯腹水，臨床表現(xiàn)主要是極度乏力，明顯的厭食、腹脹、惡心、嘔吐等消化道癥狀。由于食管癌患者術(shù)后需要禁食禁水，往往觀察不到明顯的消化道癥狀。所以早期依靠臨床表現(xiàn)發(fā)現(xiàn)肝功能衰竭有一定困難。對于此類患者需要積極進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查，如：血清總膽紅素、凝血酶原活動度（PTA），用客觀指標(biāo)進(jìn)行判斷。當(dāng)患者已經(jīng)出現(xiàn)肝功能衰竭時，除對癥處理外，應(yīng)重視營養(yǎng)支持：早期使用腸內(nèi)營養(yǎng)，補(bǔ)充足量的支鏈氨基酸及碳水化合物，減低脂肪攝入，全面補(bǔ)充維生素。

肝硬化患者易發(fā)生多種機(jī)體感染，特別是呼吸系統(tǒng)感染［11］。本組資料顯示：5例患者出現(xiàn)術(shù)后肺部感染；3例發(fā)生呼吸衰竭需機(jī)械輔助呼吸，其中2例發(fā)生了多耐藥菌感染（銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌），3例患者最終均死于呼吸衰竭。該類患者易發(fā)生呼吸系統(tǒng)感染的主要因素有：（1）肝組織內(nèi)單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)受到破壞，巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞黏附功能下降，補(bǔ)體水平降低，體液和細(xì)胞免疫功能低下。（2）肝細(xì)胞受損程度嚴(yán)重，加重內(nèi)毒素血癥。（3）患者全身而處于高動力血液循環(huán)狀態(tài)，V/Q比失調(diào)導(dǎo)致低氧血癥，肝細(xì)胞進(jìn)一步損傷加重肺部感染。針對此類患者術(shù)后發(fā)生肺部感染時，圍術(shù)期處理包括：使用低肝臟毒性的高級別抗生素；改善肝功能，提升患者的免疫功能；積極糾正低氧血癥，必要時行機(jī)械輔助呼吸。

食管癌術(shù)后吻合口瘺是食管癌圍手術(shù)期較為嚴(yán)重的并發(fā)癥之一［12］文獻(xiàn)［13］報道，食管癌術(shù)后吻合口瘺的發(fā)生率為0.8%～6.5%，死亡率11.0%～35.7%?；颊咝g(shù)前血清白蛋白＜35 g/L是吻合口瘺的風(fēng)險因素［14］。由于手術(shù)的打擊，患者術(shù)后均有血清白蛋白進(jìn)一步降低，吻合口因水腫而出現(xiàn)瘺的風(fēng)險增加。患者術(shù)后血清白蛋白隨治療回升到30 g/L以上時，瘺口水腫減輕［15］。因此，對于術(shù)前就有低蛋白血癥，尤其是合并肝硬化的患者，應(yīng)在術(shù)前盡可能提升至35 g/L以上，并在術(shù)后積極輸注白蛋白，盡早給予腸內(nèi)營養(yǎng)，改善患者的營養(yǎng)狀況，使患者低蛋白血癥在短期內(nèi)得以糾正是預(yù)防和治療食管癌合并肝硬化患者吻合口瘺的關(guān)鍵。

食管癌合并肝硬化的患者其手術(shù)療效與非肝硬化患者相同［4］，但在術(shù)前選擇上要更加的嚴(yán)謹(jǐn)。肝功能的評估必不可少，主要包括：CTP評分和MELD評分。MELD評分的指標(biāo)全部基于實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果，認(rèn)為是可以預(yù)測面對大手術(shù)的肝硬化患者的風(fēng)險。本組資料：在18例接受食管癌手術(shù)的患者中，MELD評分：12例≤9分，6例＞9分。12例（≤9分）患者中有3例發(fā)生了輕-中度的術(shù)后并發(fā)癥，6例（＞9分）患者中5例術(shù)后出現(xiàn)了中-重度的術(shù)后并發(fā)癥。值得注意的是4例住院期間死亡的患者均發(fā)生嚴(yán)重的肝功能失代償合并呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥，其MELD評分均高于9分?；颊叩乃劳鲈蚴嵌喾矫娴模菏紫然颊咝g(shù)前的MELD評分均高于9分，表明此類患者的發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險增加。其次此類患者術(shù)后并發(fā)癥多而復(fù)雜，常常多個系統(tǒng)同時出現(xiàn)并發(fā)癥，導(dǎo)致救治困難增加。再次，死亡患者在術(shù)后長時間處于低白蛋白水平，機(jī)體處于營養(yǎng)不良狀態(tài)，組織修復(fù)能力和抗感染能力差。

由此可以看出MELD評分高于9分的患者其術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率更高也更加嚴(yán)重，這與VALMASONI等［3］發(fā)表的資料一致。因此對于食管癌合并肝硬化的患者因評估需要更加細(xì)致，建議在傳統(tǒng)的CTP評分基礎(chǔ)上，增加MELD評分。（1）CTP評級A級和MELD評分9分以下的患者主張采用手術(shù)治療，在術(shù)后需加強(qiáng)對此類患者的管理，要早期進(jìn)行干預(yù)；（2）對CTP評級為B級和MELD評分9～29分的患者，謹(jǐn)慎考慮手術(shù)治療，有條件者先行新輔助化療，綜合評價再定治療方案；（3）C級和29分以上不適宜手術(shù)治療，改善肝功能后行放、化療。采用Child分級與MELD評分相結(jié)合的方式，可以更加優(yōu)化手術(shù)患者的選擇，減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。

本研究基于本中心的數(shù)據(jù)，闡述食管癌合并肝硬化患者的外科治療，但因樣本量有限，本研究的結(jié)論也有一定的局限性?？傊斡不皇鞘彻馨┦中g(shù)的絕對禁忌癥，精準(zhǔn)的評估以及合理的并發(fā)癥治療是最大限度的提高患者生存獲益的關(guān)鍵。