陳國芹 呂水林 劉艷霞

1 河南省許昌市中心醫(yī)院藥學(xué)部臨床藥學(xué)科 461000； 2 許昌市中心醫(yī)院泌尿外科； 3 許昌市食品藥品檢驗(yàn)檢測中心中藥室

肝癌是由黃曲霉素攝入、肝炎病毒感染、環(huán)境污染等因素引起的惡性腫瘤疾病。手術(shù)切除病灶為目前臨床治療肝癌首選方案，但該病起病較為隱匿，早期多表現(xiàn)為乏力、肝區(qū)疼痛、消瘦、腹脹等，并無明顯特異性，導(dǎo)致多數(shù)患者確診時已是晚期，有統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示在晚期肝癌患者中僅有20%左右適合實(shí)施手術(shù)，而對于失去手術(shù)治療機(jī)會的患者需采取系統(tǒng)治療，以緩解患者臨床癥狀，延長其生存時間[1]。有學(xué)者指出采用mFOLFOX化療方案治療晚期肝癌，可減輕瘤負(fù)荷，改善患者臨床癥狀，延長其生存時間[2]。亦有學(xué)者指出重組人血管內(nèi)皮抑制素可調(diào)控蛋白水解酶活性及腫瘤細(xì)胞表面血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)，抑制腫瘤新生血管生成，進(jìn)而拮抗腫瘤生長[3]。本文將mFOLFOX化療方案與重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合應(yīng)用于晚期肝癌患者，探討其對疾病控制率及生存率的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取我院2013年1月—2015年3月收治的65例晚期肝癌患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組：對照組32例，男20例，女12例，年齡40～73歲，平均年齡(54.53±5.57)歲，肝功能分級：A級15例，B級10例，C級7例；觀察組33例，男19例，女14例，年齡41～74歲，平均年齡(55.62±5.48)歲，肝功能分級：A級16例，B級12例，C級5例。兩組肝功能分級、年齡、性別等基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且本文經(jīng)醫(yī)院學(xué)術(shù)委員會審核同意。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：符合葛均波等主編的《內(nèi)科學(xué)》中肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；知情同意本研究。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：對本研究所用藥物成分存在禁忌者；伴有嚴(yán)重傳染性疾患者；腎、腦功能衰竭者；合并嚴(yán)重精神系統(tǒng)疾患者。

1.3 方法 兩組患者均給予護(hù)胃、止吐等常規(guī)處理。對照組第1天靜脈滴注100mg/m2奧沙利鉑(江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20064296)，輸注時間2～6h；化療第1天靜脈滴注400mg/m2亞葉酸鈣(重慶藥友制藥有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字 H20010615)，滴注2h；持續(xù)泵入2.6mg/m25-氟尿嘧啶(上海旭東海普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020593)，泵入時間46h；持續(xù)治療2個周期(14d為1個周期)。觀察組在對照組基礎(chǔ)上靜脈滴注7.5mg/(m2·d)重組人血管內(nèi)皮抑制素(山東先聲麥得津生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20050088)+500ml生理鹽水，滴注時間3～4h，治療1個周期后休息1周開始下1個周期(持續(xù)治療14d為1個周期)，共治療2個周期。

1.4 觀察指標(biāo) (1)治療2個周期后統(tǒng)計(jì)對比兩組疾病控制率。療效評估標(biāo)準(zhǔn)：治療2個周期后靶病灶最大徑之和增加20%及以上為進(jìn)展；靶病灶最大徑之和縮小不足30%為穩(wěn)定；靶病灶最大徑之和縮小為30%及以上為部分緩解；靶病灶基本消失，腫瘤標(biāo)志物恢復(fù)正常，且至少維持1個月為完全緩解[5]。疾病控制率=(穩(wěn)定+部分緩解+完全緩解)/總例數(shù)×100%。(2)治療結(jié)束后隨訪6個月、1年、2年，統(tǒng)計(jì)比較兩組生存率。(3)觀察對比兩組骨髓抑制、惡心嘔吐、胸悶等毒副反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 通過SPSS19.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以〔n(%)〕表示，行χ2檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 疾病控制率 觀察組疾病控制率較對照組高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組疾病控制率對比〔n(%)〕

2.2 生存率 兩組6個月生存率對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組1年、2年生存率均較對照組高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組生存率對比〔n(%)〕

2.3 毒副反應(yīng) 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率對比〔n(%)〕

3 討論

肝癌為臨床常見多發(fā)惡性腫瘤類型，流行病學(xué)相關(guān)調(diào)查顯示其發(fā)病率居我國腫瘤疾病發(fā)病率第4位[6]。該病具有惡性程度高、侵襲性高、病情進(jìn)展迅速、病死率高等特點(diǎn)，對于晚期肝癌患者若不采取任何治療措施，其5年存活率僅為5%左右，對患者生命安全造成極大威脅。肝癌是富血管惡性腫瘤，其豐富的血管為臨床治療提供了新靶點(diǎn)，因此尋找一種科學(xué)、合理的治療方案，修復(fù)異常腫瘤血管系統(tǒng)、拮抗腫瘤血管形成，對延長患者生存周期，改善其生存狀況具有重要意義。

相關(guān)研究指出化療藥物聯(lián)合使用可增加20%～35%治療效果[7]。mFOLFOX化療是集合奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣三種化療藥物優(yōu)勢的一種化療方案，其中5-氟尿嘧啶是自海參中提煉而成的一種抗癌藥物，靜脈給藥后可迅速分布于體液中，干擾DNA合成，拮抗腫瘤生長；奧沙利鉑可通過結(jié)合腫瘤細(xì)胞DNA，抑制腫瘤細(xì)胞合成、修復(fù)，進(jìn)而控制病灶組織生長；且其可與5-氟尿嘧啶協(xié)同增效；亞葉酸鈣為抗腫瘤輔助藥物，與奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶聯(lián)合使用可相互補(bǔ)充、互增藥效，但化療藥物聯(lián)合使用仍難以延長患者生存時間，整體預(yù)后不佳，仍需聯(lián)合其他藥物進(jìn)行輔助治療。重組人血管內(nèi)皮抑制素為新型抗腫瘤血管形成藥物，可通過阻滯成纖維細(xì)胞生長因子生成，降低內(nèi)皮細(xì)胞活力，抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移，上調(diào)抗血管新生基因，下調(diào)微血管內(nèi)皮細(xì)胞生長相關(guān)基因，進(jìn)而拮抗腫瘤新生血管生成，阻斷病灶組織的營養(yǎng)供給，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡；且該藥物可使內(nèi)皮細(xì)胞滯留于G1期，阻止其分裂，并抑制內(nèi)皮細(xì)胞黏附移行，將血管形成路徑阻斷；此外其可于血管消退之前對異常的腫瘤血管系統(tǒng)進(jìn)行修復(fù)，促進(jìn)異常血管功能及結(jié)構(gòu)恢復(fù)，使其趨向于正?；?，為藥物及氧的運(yùn)輸提供便利，有助于提高化療的敏感性[8]；與mFOLFOX化療方案中的5-氟尿嘧啶等聯(lián)合使用可殺傷患者機(jī)體內(nèi)HepG-2細(xì)胞，促進(jìn)HepG-2細(xì)胞凋亡，發(fā)揮最佳抗腫瘤效果。本文結(jié)果顯示，觀察組疾病控制率高于對照組，1年、2年生存率高于對照組，提示對晚期肝癌患者給予mFOLFOX化療方案與重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合治療，可提高患者1年及2年生存率，控制病情惡化；同時本文結(jié)果顯示兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率均較低，旨在說明重組人血管內(nèi)皮抑制素配合mFOLFOX化療方案治療晚期肝癌，并不會增加毒副反應(yīng)發(fā)生率，原因在于重組人血管內(nèi)皮抑制素抑制作用特異性較強(qiáng)，其以腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞為主要靶點(diǎn)，對正常組織影響小，幾乎不會引起胃腸道及骨髓抑制等不良反應(yīng)，安全性高。

綜上所述，重組人血管內(nèi)皮抑制素與mFOLFOX化療方案聯(lián)合應(yīng)用于晚期肝癌患者效果顯著，可提高疾病控制率及1年、2年生存率，且安全性高，值得推廣應(yīng)用。