李利榮，呂淑蘭

(1．榆林市第一醫(yī)院，陜西榆林719000；2．西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院，陜西西安710000)

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis,EMs)是育齡期女性最常見的婦科慢性疾病之一，Sanfilippo等在1992年報道青春期及接受激素替代治療的絕經(jīng)后女性中也有發(fā)生，目前全世界有1.76億女性患有子宮內(nèi)膜異位癥[1]。對于子宮內(nèi)膜異位癥的保守治療有三種方法，即：手術(shù)、藥物抑制及二者合并應(yīng)用。其中單純手術(shù)治療后復(fù)發(fā)率較高，研究表明術(shù)前或者術(shù)后配合藥物治療基本可以取代部分外科根治性手術(shù)，藥物應(yīng)用中促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin-releasing hormone agonists，GnRH-α)因其可以抑制病灶、恢復(fù)正常解剖生理功能、能有效地延遲復(fù)發(fā)、緩解疼痛并能減少再次進(jìn)行手術(shù)的幾率[2-3]，目前廣泛應(yīng)用于子宮內(nèi)膜異位癥手術(shù)后的輔助治療，尤其是對于卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者[4]。本研究旨在探討在榆林市第一醫(yī)院就診并手術(shù)的卵巢子宮內(nèi)膜異位癥患者，在腹腔鏡手術(shù)后應(yīng)用GnRH-α對慢性盆腔痛、復(fù)發(fā)率及藥物副作用情況。

1.研究對象與方法

1.1研究對象

選取2014年1月至2016年5月在榆林市第一醫(yī)院婦科住院行腹腔鏡確診并接受手術(shù)的卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫[美國生殖醫(yī)學(xué)會(American Society for Reproductive Medicine, ASRM)分期為Ⅲ期及Ⅳ期]并隨訪直至術(shù)后12個月的患者共83例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：采用2017年英國國家衛(wèi)生和臨床技術(shù)優(yōu)化研究所(National Institute for Health and Care Excellence，NICE)指南。采用1996年第3次修訂的ASRM分期。采用視覺模擬評分法(visual analogue score,VAS)評分標(biāo)準(zhǔn)來評價患者治療前后痛經(jīng)、盆腔痛及性交痛的疼痛程度，評分范圍0～10分，分值越高表明疼痛程度越嚴(yán)重。復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜異位癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：①術(shù)后癥狀緩解3個月后或者停用GnRH-α后病變復(fù)發(fā)并加重；②術(shù)后盆腔陽性體征消失后又出現(xiàn)或加重至術(shù)前水平；③術(shù)后超聲檢查發(fā)現(xiàn)新的子宮內(nèi)膜異位癥病灶；④血清癌抗原125(cancer antigen 125，CA125)下降后又上升，且除外其他疾病。符合上述②、③、④之一且伴或不伴有①項標(biāo)準(zhǔn)者診斷為復(fù)發(fā)。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①腹腔鏡下進(jìn)行ASRM分期為盆腔子宮內(nèi)膜異位癥Ⅲ期及Ⅳ患者；②近期無生育要求；③既往無婦科良惡性腫瘤及婦科手術(shù)史；④無內(nèi)分泌疾病，如甲狀腺功能異常、高泌乳素血癥及庫欣綜合征等；⑤既往無激素治療史；⑥腹腔鏡術(shù)前B超提示一側(cè)或者雙側(cè)卵巢囊腫直徑≥4cm；⑦可以支付術(shù)后應(yīng)用GnRH-α費用；⑧愿意加入本調(diào)查研究并接受隨訪，簽署知情同意書；⑨經(jīng)過榆林市第一醫(yī)院健康及倫理委員會批準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①腎功能不全，腎小球濾過率<30mL/min；②肝功能不全；③惡性腫瘤，過去5年內(nèi)接受放化療的癌癥患者；④消化道疾病，自述慢性肝炎、膽汁淤積性疾病或肝硬化等疾??；⑤癡呆、精神異常者；⑥不能或不愿意簽署知情同意書的。

1.3手術(shù)方式及治療方法

所有卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者術(shù)前均經(jīng)常規(guī)輔助檢查，無明顯手術(shù)禁忌證，在全身麻醉下行腹腔鏡探查術(shù)，腹腔鏡(奧林巴斯腹腔鏡系統(tǒng)，OEV262H、WM-NP2等，日本)下確診并進(jìn)行子宮內(nèi)膜異位癥ASRM分期后行腹腔鏡下盆腔粘連松解術(shù)+一側(cè)或者雙側(cè)卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫剝除術(shù)。術(shù)中鈍性分離肉眼可見的盆腔粘連及鈍性剝除囊腫。術(shù)后用生理鹽水沖洗盆腔。

符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者按意愿分為觀察組和對照組。觀察組：術(shù)后第1次月經(jīng)來潮的第2日皮下注射曲普瑞林，3.75mg，每隔28日為1個周期注射1次，連續(xù)使用6次，并在用藥的第3個周期或者出現(xiàn)低雌激素癥狀時給予口服替勃龍1.25mg/d，1次/d，進(jìn)行反向添加治療，同時分別在術(shù)后6個月、12個月進(jìn)行隨訪，做好觀察指標(biāo)的記錄；對照組：分別在術(shù)后6個月、12個月進(jìn)行隨訪觀察，不進(jìn)行任何藥物治療。

1.4觀察指標(biāo)

首次記錄內(nèi)容包括①一般項目：年齡、體重、身高(用于計算體重指數(shù))；②癥狀及體征：慢性盆腔痛情況及VAS評分；③實驗室檢查結(jié)果：CA125(UniCel DxI 800免疫分析系統(tǒng))、肝功能、腎功能，并在月經(jīng)第2～4天測定血清雌二醇(estradiol，E2)、黃體生成素(luteinizing hormone, LH)及卵泡刺激素(Follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)水平(采用MAGLUMI 4000 全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，中國)；④術(shù)前影像學(xué)檢查結(jié)果：卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫的大小(EPIQ 5，Philips Ultrasound, inc，美國)；⑤腹腔鏡手術(shù)中進(jìn)行ASRM分期。

觀察組及對照組在腹腔鏡手術(shù)后應(yīng)用GnRH-α治療6個月，隨訪至術(shù)后12個月，分別復(fù)查盆腔B超、血清CA125、血清E2、血清LH、血清FSH、臨床癥狀的改善情況、VAS評分及藥物的副作用，探究GnRH-α對卵巢子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后慢性盆腔痛、復(fù)發(fā)率的臨床療效及藥物副作用情況。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法

2結(jié)果

2.1兩組患者一般臨床資料比較

參與本研究的患者共83例，其中觀察組共42例,其中2例患者失訪，ASRM分期Ⅲ期患者11例，Ⅳ期患者29例；對照組共41例，其中1例患者失訪，ASRM分期Ⅲ期患者16例，Ⅳ期患者24例。經(jīng)正態(tài)性檢驗，兩組患者術(shù)前基線資料服從正態(tài)分布，兩組年齡、身體質(zhì)量指數(shù)、卵巢囊腫直徑、血清E2、LH及FSH水平、CA125及VAS指數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。

項目觀察組(n=40)對照組(n=40)tP年齡(歲)29.10±0.3228.70±0.320.880.38VAS(cm)6.52±0.276.10±0.281.090.28身體質(zhì)量指數(shù)(kg/m2)20.52±0.2920.05±0.281.170.24囊腫直徑(cm)8.00±0.367.83±0.320.360.72FSH(IU/L)6.32±2.126.21±1.811.020.25LH(IU/L)18.71±0.8318.25±0.650.520.61E2(pmol/L)56.63±2.6847.80±2.391.620.11CA125(kIU/L)74.48±11.3664.29±8.911.400.17

2.2兩組患者隨訪6個月血清E2、LH及FSH水平的比較

腹腔鏡術(shù)后，兩組患者隨訪6個月觀察組血清E2、LH及FSH水平較對照組均顯著下降(均P<0.05)，見表2。

2.3兩組患者復(fù)發(fā)率的比較

兩組患者術(shù)后隨訪6、12個月，隨訪6個月觀察組的復(fù)發(fā)率為0(0/40)，對照組有1例復(fù)發(fā)，隨訪12個月觀察組的復(fù)發(fā)率為5%(2/40)，比對照組的復(fù)發(fā)率22.5%(9/40)低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

Table 2 Comparison of serum E2, LH, FSH levels at 6-month follow-up between two groups

表3隨訪12個月兩組患者復(fù)發(fā)率的比較[n(%)]

Table 3 Comparison of recurrence rate at 12-month follow-up between two groups[n(%)]

2.4兩組患者隨訪6個月、12個月VAS指數(shù)、血清CA125的比較

腹腔鏡術(shù)后，兩組患者慢性盆腔痛及痛經(jīng)較前緩解，隨訪6個月后觀察組與對照組VAS指數(shù)、血清CA125均較術(shù)前下降且有統(tǒng)計學(xué)差異(均P<0.05)；隨訪12個月，觀察組VAS指數(shù)及血清CA125水平較對照組顯著下降(均P<0.05)，見表4。對治療前及治療6個月、隨訪12個月CA125差值進(jìn)行配對t檢驗，均存在統(tǒng)計學(xué)差異(均P<0.05),見表5。

表4 兩組隨訪6、12個月VAS指數(shù)及CA125的比較

2.5藥物副反應(yīng)的比較

觀察組在隨訪過程中有2例患者在使用GnRH-α1個周期、1例患者在使用GnRH-α2個周期后出現(xiàn)潮熱、陰道干澀及性欲減退等低雌激素癥狀，及時給予口服替勃龍(1.25mg/d)反向添加治療后，癥狀明顯改善。

3討論

3.1子宮內(nèi)膜異位癥流行病學(xué)及治療措施

子宮內(nèi)膜異位癥主要臨床表現(xiàn)為慢性盆腔疼痛、月經(jīng)異常、盆腔包塊、不孕及其他部位的子宮內(nèi)膜異位癥，如腹壁手術(shù)瘢痕、腸道、泌尿道、肺部甚至腦部子宮內(nèi)膜異位病灶引起的相關(guān)癥狀。卵巢子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis ovarian cysts)是子宮內(nèi)膜異位癥常見的表現(xiàn)形式，其發(fā)生率為17%～44%，約80%患者表現(xiàn)為一側(cè)卵巢受累，50%患者為雙側(cè)卵巢受累[6]。本研究結(jié)果卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫平均直徑約為7.9cm，其中左側(cè)受累患者約為31.2%(25/80)，右側(cè)受累約為23.8%(19/80)，雙側(cè)受累約為45%(36/80)。子宮內(nèi)膜異位癥為雌激素依賴性疾病，手術(shù)治療雖為首選，但是手術(shù)不能消除所有異位病灶，常常需要輔助治療。Fedele等[7]研究證實腹腔鏡手術(shù)后卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫的復(fù)發(fā)率較高，同時腹腔鏡手術(shù)只能夠切除肉眼可見的子宮內(nèi)膜異位癥病灶，對于盆腔粘連嚴(yán)重或者不能徹底清除病灶時術(shù)后需輔助治療，主要目的是阻止子宮內(nèi)膜異位癥進(jìn)展，減少子宮內(nèi)膜異位癥病灶的活性及粘連的形成，延緩復(fù)發(fā)。

3.2 GnRH-α類藥物作用機(jī)制及本研究的臨床療效

GnRH-α又稱促黃體激素釋放激素類似物，為人工合成的肽類化合物，可抑制垂體FSH、LH的合成及釋放，造成低雌激素狀態(tài)，使血E2達(dá)到絕經(jīng)后水平，故稱藥物去勢，可直接作用于內(nèi)膜異位灶，引起內(nèi)膜異位細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致短暫閉經(jīng)，使病灶縮小、萎縮甚至消失[8]，從而顯著改善臨床癥狀及延緩復(fù)發(fā)。本研究曲普瑞林治療6個周期后患者血清E2及LH水平較對照組顯著降低，說明GnRH-α治療有效。隨訪12個月觀察組及對照組血清CA125水平均較術(shù)前顯著降低，且觀察組較對照組顯著下降，觀察組復(fù)發(fā)率(5.0%)顯著低于對照組(22.5%)，VAS指數(shù)(0.43±0.24)較對照組(3.45±0.35)明顯減輕，這與2014年Meta分析研究結(jié)果[9]相似，均證實腹腔鏡術(shù)后輔助GnRH-α可以有效緩解慢性盆腔痛及降低復(fù)發(fā)率。

3.3 GnRH-α類藥物副作用及反向添加治療

長期應(yīng)用GnRH-α容易導(dǎo)致低骨量、骨質(zhì)疏松及低雌激素狀態(tài)的癥候群等副作用[6]。針對GnRH-α引起的副作用，有學(xué)者提出反向添加治療“雌激素窗口劑量理論”，即在不影響治療效果的前提下，減少藥物副作用[10]。研究表明腹腔鏡手術(shù)后在應(yīng)用GnRH-α 3個周期始同時反向添加治療可以顯著降低副作用[11]。本研究中觀察組在隨訪過程中有2例患者在使用GnRH-α1個周期、1例患者在使用GnRH-α2個周期后出現(xiàn)潮熱、陰道干澀及性欲減退等低雌激素癥狀，及時給予口服替勃龍反向添加治療后，癥狀明顯改善。其余觀察組患者均在使用GnRH-α 3個周期始反向添加替勃龍治療，未出現(xiàn)明顯的低雌激素癥狀及骨質(zhì)疏松。對照組未出現(xiàn)明顯低雌激素癥狀。

綜上所述，本研究表明對于ASRM分期Ⅲ期及Ⅳ期的卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者腹腔鏡手術(shù)后連續(xù)使用GnRH-α，同時在出現(xiàn)低雌激素癥狀或在用藥的第2個周期反向添加治療可以顯著改善患者的臨床癥狀、降低復(fù)發(fā)率及減少藥物副作用的發(fā)生。