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浙江中醫(yī)藥大學浙江杭州浙江衢化醫(yī)院浙江衢州

卵巢癌是全球第五大女性惡性腫瘤[1-2]。在中國隨著人口的老齡化，卵巢癌的發(fā)病率呈明顯的上升趨勢[3-4]。卵巢癌好發(fā)于圍絕經(jīng)期女性，發(fā)病率位居婦科惡性腫瘤第三位，僅次于宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌[2]，有60%～70%的卵巢癌患者發(fā)現(xiàn)患病時已到晚期(Ⅱ～Ⅳ期)，盡管目前有許多治療方法，但晚期卵巢癌的5年生存率約為30%。據(jù)最新統(tǒng)計，美國2014年卵巢癌發(fā)病人數(shù)為21 980例，死亡為14 270例，5年生存率Ⅰ期高達90%，而且絕大部分完全通過外科手術(shù)徹底治愈[1]。因此，早期診斷卵巢癌是目前最為關(guān)注的熱點問題和迫切解決的臨床問題。近幾年有許多研究發(fā)現(xiàn)血清人附睪蛋白4(human epididymis protein 4，HE4)和癌抗原125(cancer antigen 125，CA125)的聯(lián)合檢測大大提高了對卵巢癌的診斷，尤其HE4相對于CA125對早期卵巢癌的診斷顯示出較高的敏感性及特異性[5-7]。最近有學者研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白(transthyretin，TTR)在卵巢癌的早期診斷及分期中扮演著重要的角色[8]。本文就TTR在婦科卵巢癌診斷中的價值與HE4及CA125進行一個系統(tǒng)的研究。

1資料與方法

1.1研究對象

回顧性收集自2012年1月至2018年4月在浙江衢化醫(yī)院婦科因附件包塊住院并手術(shù)的患者286例，同時收集2018年3月在本院體檢的婦女205例，其同時滿足：年齡在40～70歲之間；因附件包塊而行腹腔鏡或經(jīng)腹手術(shù)確定系卵巢來源腫瘤；術(shù)后均有病理確定診斷；正常對照組需年齡匹配；剔除資料不完整及年齡不符合者；最后入選146例系術(shù)后確定卵巢來源腫瘤，其中卵巢惡性腫瘤106例，良性腫瘤40例；體檢健康女性50例。分別收集其年齡，術(shù)前血清TTR(μg/mL)、HE4(pmol/L)及CA125(IU/mL)水平，再根據(jù)國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)2014中卵巢惡性腫瘤的臨床手術(shù)病理分期將其分為早期卵巢癌組(Ⅰ～Ⅱ期)40例和晚期巢癌組(Ⅲ～Ⅳ期)66例，卵巢良性腫瘤40例設為卵巢良性腫瘤組，50例年齡匹配且體檢正常的婦女設為正常對照組。在196例研究對象中，平均年齡在早期卵巢癌組為(48.55±4.28)歲、晚期卵巢癌組(51.65±2.72)歲，卵巢良性腫瘤組(47.30±6.83)歲，正常對照組(48.20±5.94)歲，各組年齡差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 TTR和HE4及CA125的檢測方法

血清中的TTR及HE4水平用電化學發(fā)光免疫法測定，設備為上海羅氏診斷公司的Cobas 800 e602，試劑均有羅氏公司提供。HE4水平截斷值：140pmol/L，范圍：15～ <1 500pmol/L，如果≥1 500pmol/L，則按照試劑規(guī)定規(guī)范指令，自動稀釋后再次測定；CA125測定采用傳統(tǒng)的放射免疫法，截斷值：35IU/mL，檢測范圍：0～35IU/mL。

1.3統(tǒng)計學方法

2結(jié)果

2.1不同組間的TTR和HE4及CA125的表達情況

卵巢良性腫瘤組與正常對照組的TTR和HE4水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.01)，其他各組間的TTR、HE4及CA125水平比較差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.01)，見表1。

表1 不同組間的TTR和HE4及CA125表達水平的比較結(jié)果

(轉(zhuǎn)下表)

(轉(zhuǎn)上表)

組別 例數(shù)(n) TTR(μg/mL) HE4(pmol/L) CA125(IU/mL) 卵巢良性腫瘤組 40 290.08±91.65 61.45±23.77 45.23±14.68正常對照組 50 270.70±61.99 58.26±21.72 31.62±9.09t 1.193 0.664 5.391P 0.373 0.171 0.000晚期卵巢癌組 66 103.05±47.58 787.61±437.62 781.12±694.57卵巢良性腫瘤組 40 290.08±91.65 61.45±23.77 45.23±14.68t -13.814 10.457 6.687P 0.000 0.000 0.000晚期卵巢癌組 66 103.05±47.58 787.61±437.62 781.12±694.57正常對照組 50 270.70±61.99 58.26±21.72 31.62±9.09t -16.485 11.752 7.662P 0.000 0.000 0.000早期卵巢癌組 40 125.73±47.32 168.00±159.11 97.55±62.86晚期卵巢癌組 66 103.05±47.58 787.61±437.62 781.12±694.57t 2.325 -8.468 -6.236P 0.007 0.000 0.000

2.2不同期別的TTR和HE4及CA125的卵巢癌ROC曲線

在不同期別卵巢癌ROC曲線下，早期卵巢癌(Ⅰ～Ⅱ期)AUC顯示：HE4(0.969)>TTR(0.963)>CA125(0.810)；晚期卵巢癌(Ⅲ～Ⅳ期)AUC顯示：HE4(1.000)>CA125(0.999)>TTR(0.794)，均P<0.01，見圖1、圖2。

早期卵巢癌診斷的理想截斷值：TTR為214.50μg/mL，HE4為100.50pmol/L，CA125為35.50IU/mL)；晚期卵巢癌診斷的理想截斷值：TTR為210.00μg/mL，HE4為267.00pmol/L，CA125為105.00IU/mL。

2.3 TTR、HE4和CA125及其聯(lián)合檢測在不同期別卵巢癌中的診斷價值

在各理想截斷值下，早期卵巢癌診斷的敏感性：HE4>TTR>CA125>TTR+HE4>TTR+CA125>TTR+HE4+CA125；特異性：TTR+HE4=TTR+CA125>TTR=HE4>CA125=TTR+HE4+CA125；約登指數(shù)：HE4>TTR+HE4>TTR>TTR+CA125>TTR+HE4+CA125>CA125。晚期卵巢癌診斷的敏感性：CA125=TTR+CA125=TTR+HE4+CA125>TTR+HE4>HE4>TTR；特異性：HE4=CA125=TTR+HE4=TTR+CA125=TTR+HE4+CA125>TTR；約登指數(shù)：CA125=TTR+CA125=TTR+HE4+CA125>HE4>TTR+HE4>TTR，見表2。

圖1早期卵巢癌(Ⅰ～Ⅱ期)ROC曲線

Fig.1 ROC of early ovarian cancer(Ⅰ-Ⅱ)

圖2晚期卵巢癌(Ⅲ～Ⅳ期)ROC曲線

Fig.2 ROC of advanced ovarian cancer(Ⅲ-Ⅳ)

表2 不同檢測方法在各期別卵巢癌中的診斷價值

3討論

3.1 CA125對卵巢癌的診斷價值

CA125一直都是臨床醫(yī)師公認的診斷卵巢癌的敏感指標，但因其較低的特異性導致診斷準確率下降。CA125聯(lián)合多普勒彩色經(jīng)陰道超聲是目前推薦的卵巢惡性腫瘤首選的篩查診斷方法[9-11]。本研究發(fā)現(xiàn)CA125在正常對照組、卵巢良性腫瘤組及卵巢惡性腫瘤組，各組間差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.01)，但其診斷的敏感性及特異性在早期卵巢癌分別為82.50%和53.37%，約登指數(shù)僅為0.33，表明其臨床早期診斷卵巢癌的準確率較低；但對晚期卵巢癌的診斷敏感性及特異性均較高，分別為98.50%和100.00%，而此時理想的診斷截斷值已經(jīng)由35.50IU/mL上升至105IU/mL，這表明提高截斷值可提升晚期卵巢癌的診斷敏感性及特異性，亦表明CA125水平可用于卵巢惡性腫瘤的分期預判，這完全符合多年來大量的研究結(jié)果[5-6]。

3.2 HE4對卵巢癌的診斷價值

HE4又名WFDC2，其基因的cDNA最早是由Kirchhoff等1991年首先從附睪的上皮細胞遠端分離出來的蛋白，HE4可篩查出正常人群中100%的漿液性腫瘤、89%的子宮內(nèi)膜腫瘤，且其敏感性達72.9%、特異性達95%，顯示其優(yōu)于CA125的臨床價值[12]。本研究發(fā)現(xiàn)HE4在卵巢癌相對于卵巢良性腫瘤及正常對照組其表達均明顯升高，尤其診斷早期卵巢癌的敏感性、特異性及約登指數(shù)整體上均較高，分別為87.50%，95.00%和0.83，而此時理想截斷值為100.5pmol/L，對早期卵巢癌診斷較CA125顯示出較高的敏感性及特異性，同國外研究[5，13]亦相符。

3.3 TTR對卵巢癌的診斷價值

TTR又稱前白蛋白(prealbumin，PA)，是一種由4個相同亞基組成的四聚體，每個亞基包括127個氨基酸，由肝臟分泌的一種轉(zhuǎn)運蛋白，TTR可以準確地反映機體內(nèi)在蛋白的合成情況[14]，是臨床用來反映機體營養(yǎng)狀況的敏感指標。TTR曾在早期被廣泛運用于臨床評價惡性腫瘤的術(shù)前及術(shù)后營養(yǎng)狀態(tài)。有研究證實晚期卵巢癌TTR明顯下降，提示機體即將處于或已經(jīng)處于惡液質(zhì)狀態(tài)[15]。本研究發(fā)現(xiàn)TTR表達水平在早期卵巢癌組分別與晚期卵巢癌組、卵巢良性腫瘤及正常對照組的任意一組的比較中均有顯著性差異(均P<0.01)，其AUC為0.963，其診斷早期卵巢癌的敏感性(84.40%)、特異性(95.00%)及約登指數(shù)(0.79)均較高，但在晚期卵巢癌其敏感性及特異性均下降，表明晚期卵巢癌患者的營養(yǎng)狀態(tài)嚴重干擾了診斷的特異性，說明TTR是一種完全可以作為診斷早期卵巢癌敏感的腫瘤標志物之一。

3.4 TTR和HE4及CA125不同方式聯(lián)合檢測對卵巢癌的診斷價值

國外有學者將TTR聯(lián)合載脂蛋白A(apolipoptrotein A1，apoA-1)和轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferin，TF)來診斷卵巢癌，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TTR聯(lián)合apoA-1和TF診斷卵巢癌的敏感性及特異性分別為92%和94%，其AUC為0.980[16]。近期有研究發(fā)現(xiàn)單獨用CA125來診斷早期卵巢癌的敏感性及特異性均較低[17]。近10年來血清HE4聯(lián)合CA125被認為是目前最為敏感的早期診斷卵巢癌的指標[5-6，11]，但亦受多種因素的干擾[18-19]。本研究發(fā)現(xiàn)，TTR聯(lián)合HE4、TTR聯(lián)合CA125增加了早期卵巢癌診斷的特異性，但卻大幅度降低了診斷的敏感性，然而可明顯增加晚期卵巢癌診斷的敏感性及特異性。若將TTR和HE4及CA125三者聯(lián)合，相反并未增加卵巢癌診斷的敏感性及特異性，反而降低了早期卵巢癌診斷的敏感性，這與國內(nèi)研究[20]相符合，進一步表明TTR可能是一個相對獨立的診斷早期卵巢癌的指標。

綜上所述，TTR和HE4一樣可作為診斷卵巢癌的指標，尤其在診斷早期卵巢癌方面具有與HE4一樣的診斷價值，TTR可能是一個獨立的診斷早期卵巢癌的有效指標，但其臨床理想截斷值的確定有待進一步大樣本多中心的研究確定。