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        闌尾及結(jié)直腸腫瘤2019年第5版WHO分類變更解讀*

        2019-04-18 02:55:54綜述審校
        中國(guó)腫瘤臨床 2019年23期
        關(guān)鍵詞:鋸齒狀黏液內(nèi)分泌

        綜述 審校

        2019年第5 版(以下簡(jiǎn)稱“第5 版”)世界衛(wèi)生組織(WHO)消化系統(tǒng)腫瘤新分類[1-2]與2010年第4 版(以下簡(jiǎn)稱“第4版”)相比,將小腸腫瘤和壺腹部腫瘤合并為一章(第4 章),刪掉食管-胃交界腫瘤這一章。為了避免內(nèi)容的重復(fù)性,在各個(gè)消化器官腫瘤章節(jié)里不再逐個(gè)闡述可發(fā)生于各個(gè)消化器官的造血淋巴組織腫瘤、間葉性腫瘤、其他腫瘤(黏膜惡性黑色素瘤、生殖細(xì)胞腫瘤、轉(zhuǎn)移瘤)、遺傳綜合征相關(guān)性腫瘤,分別將這4 部分的內(nèi)容獨(dú)立成章,由此新增4個(gè)章節(jié)內(nèi)容(第11、12、13、14 章)。第5 版共有14 個(gè)章節(jié),比第4 版多了2 章,所涉及的腺癌、未分化癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌癌診斷名稱增加了非特指(no otherwise specified,NOS)限定詞,本文就第5、6 章的闌尾及結(jié)直腸腫瘤相關(guān)內(nèi)容的主要變化做如下介紹。

        1 闌尾腫瘤

        1.1 總體框架的變化

        第4版闌尾腫瘤這章包含WHO分類、TNM分期、腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、雜類腫瘤5 部分內(nèi)容(表1),第5 版增加引言內(nèi)容,豐富了鋸齒狀病變和息肉、黏液性腫瘤等內(nèi)容并把它們分割出來獨(dú)立成節(jié)描述。明確了定義,指出其具有推擠性邊界、黏液性上皮增殖、細(xì)胞外黏液共同組織學(xué)特征,包括低級(jí)別闌尾黏液性腫瘤(編碼:8480/1)和高級(jí)別黏液性腫瘤(編碼:8480/2),涵蓋之前的惡性潛能未定的黏液性腫瘤、黏液性囊腺癌、黏液性囊腺瘤。

        表1 WHO第4版與第5版闌尾腫瘤的框架比較

        1.2 黏液性腫瘤

        當(dāng)?shù)图?jí)別闌尾黏液性腫瘤局限于闌尾,無細(xì)胞性黏液或黏液性上皮伸展進(jìn)入肌層時(shí),其TNM 分期歸為Tis,累及漿膜下歸為T3、T4a 及T4b 維持不變[3]。高級(jí)別黏液性腫瘤罕見,呈微乳頭、篩狀及實(shí)性排列,細(xì)胞異型性大,可見壞死,其TNM 分期與闌尾腺癌相同。黏液性腫瘤有時(shí)出現(xiàn)鋸齒狀結(jié)構(gòu),但通常無鋸齒狀結(jié)構(gòu)的纖細(xì)絨毛,既有鋸齒狀病變,又有低級(jí)別闌尾黏液性腫瘤性病變的存在時(shí),推薦歸類為低級(jí)別闌尾黏液性腫瘤。高、低級(jí)別闌尾黏液性腫瘤的發(fā)病機(jī)理也有區(qū)別,前者多見KRAS、GNAS基因突變,APC、TP53、SMAD4、BRAF基因突變少見;后者APC、TP53、SMAD4相對(duì)多見,GNAS基因突變少見[4],說明高級(jí)別黏液性腫瘤并非從低級(jí)別進(jìn)展而來。闌尾腺癌需分黏液性和非黏液性,包括黏液腺癌、印戒細(xì)胞癌,刪掉舊版的腺鱗癌,保留NOS 未分化癌。闌尾黏液性腫瘤和腹膜的繼發(fā)性腫瘤的分級(jí)一般是統(tǒng)一的,若是兩者不一致,需在病理報(bào)告中分別予以注明,主要依據(jù)細(xì)胞的異型程度、印戒細(xì)胞和黏液的多寡等進(jìn)行分級(jí)[5](表2),腹膜黏液性腫瘤的分級(jí)對(duì)預(yù)后判斷的價(jià)值高于闌尾腫瘤,即使印戒細(xì)胞在腹膜黏液性病變占比<50%,但仍具有預(yù)后意義,漂浮的印戒細(xì)胞預(yù)后意義小于印戒細(xì)胞的浸潤(rùn)[6]。

        表2 闌尾及腹膜黏液性腫瘤、腺癌分級(jí)的組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)

        1.3 杯狀細(xì)胞腺癌

        杯狀細(xì)胞類癌(編碼:8243/3)的名稱改成杯狀細(xì)胞腺癌(編碼:8243/3),不再被認(rèn)為是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的一個(gè)亞型,可稱之為杯狀細(xì)胞癌,不推薦使用的術(shù)語包括杯狀細(xì)胞類癌、隱窩細(xì)胞癌、微腺性腺癌和腺類癌[7-8]。杯狀細(xì)胞腺癌主要由“高腳杯樣”的黏液分泌細(xì)胞、數(shù)量不等的內(nèi)分泌細(xì)胞和潘氏細(xì)胞組成,研究表明與Wnt信號(hào)通路基因(USP9X、NOTCH1、CTNNA1、CTNNB1和TRRAP)、染色質(zhì)重塑基因(ARID1A、ARID2、KDM6A和KMT2D)的突變有關(guān)[9-10]。其更具侵襲性,在第5版里另列單獨(dú)討論,基于管狀或簇狀低級(jí)別生長(zhǎng)模式的占比,推薦3級(jí)分級(jí),若占比>75%,列為1級(jí);介于50%~75%,為2級(jí);<50%,為3級(jí)。無論是什么級(jí)別,強(qiáng)調(diào)在腫瘤中尋見經(jīng)典低級(jí)別的病變區(qū)域,才能診斷杯狀細(xì)胞腺癌,也可借此用于鑒別印戒細(xì)胞癌。嗜鉻素和突觸素免疫組織化學(xué)染色突出內(nèi)分泌細(xì)胞數(shù)量的變化,但非診斷所必需。

        2 結(jié)腸與直腸腫瘤

        2.1 總體框架的變化

        第5版在第4版基礎(chǔ)上增加引言的內(nèi)容,之后分為良性上皮腫瘤和前體病變、惡性上皮腫瘤兩節(jié)進(jìn)行描述,鋸齒狀病變和息肉、普通型腺瘤、炎癥性腸病相關(guān)性異型增生獨(dú)立成節(jié),第4版結(jié)直腸癌獨(dú)立為一節(jié),第5版結(jié)直腸腺癌獨(dú)立為一節(jié)(表3)。

        2.2 腺癌

        2.2.1 組織病理學(xué) 舊版腺癌歸類在癌項(xiàng)下,與腺鱗癌、梭形細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、未分化癌并列,第5版刪掉鱗狀細(xì)胞癌、梭形細(xì)胞癌,把腺鱗癌、未分化癌歸為腺癌的亞型,同時(shí)新增腺瘤樣腺癌、伴肉瘤樣成分的癌等亞型,刪掉篩狀粉刺型腺癌亞型,其他如髓樣癌、微乳頭狀癌、鋸齒狀腺癌、低黏附性癌等亞型仍保留。腺瘤樣腺癌以前被稱為絨毛狀腺癌或浸潤(rùn)性乳頭狀腺癌,≥50%成分為伴絨毛狀結(jié)構(gòu)的腺瘤樣區(qū),核呈低級(jí)別,促纖維間質(zhì)反應(yīng)輕微或不易被覺察,推擠性生長(zhǎng),活檢標(biāo)本很難確定是否有浸潤(rùn)癌成分,KRAS 基因突變率高,預(yù)后好[11]。伴肉瘤樣成分的癌成分為未分化或肉瘤樣,如梭形細(xì)胞、橫紋肌樣細(xì)胞分化的腫瘤,間質(zhì)常黏液變性,多見SMARCB1缺失表達(dá)[12]。未分化癌缺乏推擠性邊界、合體細(xì)胞生長(zhǎng)模式、顯著的淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn),可借此與髓樣癌鑒別。第5版把血管浸潤(rùn)分為腸壁內(nèi)血管浸潤(rùn)(intra?mural vascular invasion,IMVI)和腸壁外血管浸潤(rùn)(超出黏膜?。╡xtramural vascular invasion,EMVI),EM?VI 發(fā)生率高于IMVI,預(yù)后更差[13]。第5 版把腫瘤浸潤(rùn)前沿處出現(xiàn)≤4 個(gè)的單個(gè)、成簇的癌細(xì)胞浸潤(rùn)定義為出芽;若≥5個(gè)癌細(xì)胞浸潤(rùn)且無腺管形成,稱作差分化癌細(xì)胞團(tuán),上述情況的出現(xiàn)提示上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的征兆[14],腺癌分級(jí)不應(yīng)該把浸潤(rùn)前沿的成分計(jì)入。

        2.2.2 發(fā)病機(jī)制與分子診斷病理學(xué) 第5版增加了發(fā)病機(jī)制的內(nèi)容,豐富了分子病理學(xué)的內(nèi)容,體現(xiàn)近幾年在這方面研究所取得的進(jìn)展。研究表明結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展主要涉及染色體不穩(wěn)定、高頻基因突變和超突變這3種途徑,其中尤為重要的是應(yīng)用RNA測(cè)序或者基于基因芯片技術(shù),以腫瘤基因譜(TCGA)網(wǎng)絡(luò)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析的數(shù)據(jù)為基礎(chǔ),提出了共識(shí)分子分型(consensus molecular subtype,CMS),其相互之間存在明確的對(duì)應(yīng)關(guān)系[15-16](圖1)。

        表3 WHO第4版與第5版結(jié)直腸腫瘤的框架比較

        圖1 結(jié)直腸癌基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)分類

        2.2.3 預(yù)后和預(yù)測(cè) RAS 基因、BRAF 基因和MSI 目前已被研究證實(shí)作為指導(dǎo)治療及其評(píng)估預(yù)后的生物標(biāo)記物,PIK3CA、c-Met等為部分得到證實(shí)、但尚在研發(fā)階段中的生物標(biāo)記物[17]。第5 版提及有關(guān)免疫檢查點(diǎn)抑制劑方面的內(nèi)容,通常高頻微衛(wèi)星不穩(wěn)定(mi?crosatellite instability-high,MSI-H)腫瘤的腫瘤突變負(fù)荷明顯增加,是非MSI-H腫瘤的10~100倍,MSHH結(jié)直腸癌的腫瘤突變負(fù)荷增加尤其顯著,因而微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellite instability,MSI)相比微衛(wèi)星穩(wěn)定(microsatellite stability,MSS)結(jié)直腸癌患者能夠從PD-L1抑制劑免疫治療中獲益[18]。但是目前存在的問題是PD-L1表達(dá)的評(píng)判采用不同的分析方法和解釋標(biāo)準(zhǔn),“一藥一標(biāo)準(zhǔn)”的狀況不利于指導(dǎo)臨床用藥抉擇。

        2.2.4 炎癥性腸病相關(guān)性異型增生 第5 版獨(dú)立成節(jié)描述,其指的是局限于基底膜內(nèi)明確的腸上皮腫瘤性改變,分為低級(jí)別和高級(jí)別。持續(xù)的炎癥被認(rèn)為與腫瘤的形成有關(guān),其發(fā)病機(jī)制一是通過產(chǎn)生引起DNA突變的活性氧,加重組織損傷,破壞關(guān)鍵穩(wěn)態(tài)基因的功能;二是作為腫瘤啟動(dòng)因子在潰瘍修復(fù)再生過程中促進(jìn)突變型上皮干細(xì)胞或祖細(xì)胞的增殖,植入在受累腸段黏膜,在TP53、NF-κB、KRAS和APC等基因的調(diào)控下,從中參與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[19]。

        3 闌尾和結(jié)直腸的鋸齒狀病變和息肉

        研究表明,并非所有鋸齒狀腫瘤性病變?cè)谕庥^上都必需是息肉樣隆起[20],第5版不再推薦使用無蒂鋸齒狀息肉或腺瘤,統(tǒng)稱為無蒂鋸齒狀病變。此外某些鋸齒狀病變經(jīng)過仔細(xì)的臨床/內(nèi)窺鏡和病理評(píng)估后仍不能準(zhǔn)確地歸為增生性息肉、無蒂鋸齒狀病變、無蒂鋸齒狀病變伴異型增生、傳統(tǒng)型鋸齒狀腺瘤中的一類,由此增加了未分類鋸齒狀腺瘤這一類,其相互之間的組織學(xué)和分子特征各異[21-26](表4)。第5版把直徑>10 mm的所有腺瘤、管狀絨毛狀、絨毛狀腺瘤和(或)伴有高級(jí)別異型增生、黏膜內(nèi)癌歸類為進(jìn)展性腺瘤(advanced adenoma),臨床上須對(duì)這些患者進(jìn)行更嚴(yán)格的監(jiān)測(cè)[27]。第5版保留微泡型、杯狀細(xì)胞型增生性息肉,然而這兩者與鋸齒狀病變不伴異型增生、進(jìn)展性息肉均無ICD-O編碼,第5版把管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、管狀絨毛狀腺瘤依據(jù)異型增生程度各分為低級(jí)別、高級(jí)別。

        表4 鋸齒狀病變的組織學(xué)和分子特征

        4 闌尾和結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤

        第5 版的L 細(xì)胞、胰高血糖素樣肽和PP/PYY 生成性神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的編碼由8152/1改為8152/3,而腸嗜鉻細(xì)胞類癌、5-羥色胺生成性類癌編碼未變(編碼:8241/3)[28]。刪掉了闌尾管狀類癌(編碼:8245/1),名稱改為管狀神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(罕見),由于許多顯微鏡下才被偶然發(fā)現(xiàn)的病灶往往未能被肉眼發(fā)覺,第5版建議將闌尾的整個(gè)尖部一分為二縱向剖開全部包埋,目前尚無確定因素以預(yù)示闌尾神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的生存預(yù)后,即使是采取右半結(jié)腸切除術(shù)治療這種腫瘤的生存獲益價(jià)值也尚未明確。混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌(編碼:8244/3)改成混合性神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(編碼:8154/3)[29],兩種成分具有克隆相關(guān)性,若是獨(dú)立的神經(jīng)內(nèi)分泌與非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的碰撞瘤,不能歸類為混合性神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,若是腺癌混合神經(jīng)內(nèi)分泌癌,仍可稱之為混合性腺-神經(jīng)內(nèi)分泌癌,新輔助治療后的標(biāo)本不診斷混合性神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,因?yàn)椴磺宄窠?jīng)內(nèi)分泌癌是原來存在或重新發(fā)生的,兩者的預(yù)后意義不相同[30]。

        5 闌尾及結(jié)直腸腫瘤的TNM分期

        5.1 闌尾分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤TNM分期

        第5 版根據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)第8 版TNM 分期(2017年)和美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)癌癥分期的內(nèi)容進(jìn)行了修改[31],主要基于腫瘤大小和漿膜/闌尾系膜浸潤(rùn)情況進(jìn)行分期。T0:無原發(fā)腫瘤證據(jù);T1:腫瘤最大徑≤2 cm;T2:2 cm<腫瘤最大徑≤4 cm;T3:腫瘤最大徑>4cm或漿膜下浸潤(rùn)或侵及闌尾系膜;T4:腫瘤侵透臟層腹膜或侵犯其他器官。N0:無局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;N1:局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。M1a:僅肝轉(zhuǎn)移;M1b:僅肝外器官轉(zhuǎn)移;M1c:肝及肝外器官轉(zhuǎn)移。

        5.2 結(jié)直腸分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤TNM分期

        T1、T2 和T3 分期界定不同于闌尾,N、M 分期與闌尾相同[32]。T1:腫瘤浸潤(rùn)固有層或黏膜下層或最大徑≤2 cm,T1a<1 cm,1 cm<T1b≤2 cm;T2:腫瘤浸潤(rùn)肌層或最大徑>2 cm;T3:腫瘤浸潤(rùn)漿膜下層或非腹膜覆蓋的結(jié)直腸周圍組織;T4:侵透臟層腹膜或侵犯其他器官。

        5.3 闌尾及結(jié)直腸癌的TNM分期

        不同于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,神經(jīng)內(nèi)分泌癌、混合性神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和杯狀細(xì)胞腺癌按腺癌TNM 分期。其中N、M 分期在第5 版根據(jù)UICC第8 版TNM 分期和AJCC 癌癥分期做了改動(dòng)。腫瘤沉積特指在原發(fā)腫瘤淋巴引流區(qū)域內(nèi)的孤立腫瘤結(jié)節(jié),有研究提示其是結(jié)直腸癌預(yù)后不良的獨(dú)立指標(biāo),預(yù)后介于N1b 和N2 之間[33],因此其被單獨(dú)歸為N1c。此外進(jìn)一步細(xì)化了M 分期,把腹膜癌轉(zhuǎn)移(可同時(shí)伴有或者沒有其他器官的轉(zhuǎn)移)定義為M1c。

        6 結(jié)語

        在第4版的基礎(chǔ)上,闌尾及結(jié)直腸腫瘤的第5版WHO 分類綜合了近10年的探索、發(fā)現(xiàn)及進(jìn)展,細(xì)化組織形態(tài)學(xué)的描述,深化發(fā)病機(jī)制及分子病理學(xué)等內(nèi)容,修訂了某些腫瘤的命名、性質(zhì)。臨床上特別是消化內(nèi)、外科及病理科亟需盡快掌握上述內(nèi)容,與時(shí)俱進(jìn),更新觀念,進(jìn)一步規(guī)范多學(xué)科討論的共同語言,有利于更好地開展相關(guān)亞專業(yè)的診療服務(wù)。

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