周 潔，吉 玲，王新華，張藝森

(1.駐馬店市中心醫(yī)院新生兒科，河南 駐馬店 463000；2.鄭州大學第三附屬醫(yī)院新生兒科，河南 鄭州 450000)

早產(chǎn)兒呼吸暫停是早產(chǎn)兒常見疾病之一[1]，是指胎齡< 37周的早產(chǎn)兒呼吸停止持續(xù)20 s以上，或者呼吸停止不足20 s、但伴隨血氧飽和度下降(血氧飽和度≤ 85%持續(xù)4 s 以上)和(或)心動過緩(心率≤100次·min-1持續(xù) 4 s 以上)[2]。有研究指出，早產(chǎn)兒出生時胎齡越小、體質(zhì)量越低，其罹患呼吸暫停的風險越大、程度越重[3]。因此，積極治療呼吸暫停對于降低早產(chǎn)兒病死率、減少早產(chǎn)兒遠期并發(fā)癥及后遺癥具有重要意義。當前治療早產(chǎn)兒呼吸暫停使用的主要是甲基黃嘌呤類藥物，其中以枸櫞酸咖啡因和氨茶堿應用最為廣泛[4]。近年來，國外有研究報道，枸櫞酸咖啡因具有半衰期長、血藥濃度相對穩(wěn)定、治療有效率高、不良反應少等優(yōu)點，已取代氨茶堿，成為美國食品藥物管理局批準的用于治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的首選藥物[5]。然而，因枸櫞酸咖啡因在我國上市時間短，目前，國內(nèi)有關枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的研究較少，結合種族、遺傳、環(huán)境等因素影響，其有效性、安全性及不良反應等方面尚無統(tǒng)一的認識[6]。本研究擬觀察枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的臨床效果及安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料將駐馬店市中心醫(yī)院新生兒科2016年7月至2017年6月收治的73例呼吸暫停早產(chǎn)兒分為對照組(n=35)和觀察組(n=38)。對照組：男19例，女16例，出生時胎齡27+3～35+2(30.31±2.41)周，出生體質(zhì)量950～2 150(1 807±355)g，發(fā)生呼吸暫停的時間為出生后1～6(3.32±0.81)d。觀察組：男20例，女18例，出生時胎齡27+5～35+1(30.27±2.22)周，出生體質(zhì)量980～2 200(1 816±336)g，發(fā)生呼吸暫停的時間為出生后 1～5(3.12±0.77)d。2組患兒的性別、出生時胎齡、出生體質(zhì)量、發(fā)病時間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。所有患兒病例資料完整，其監(jiān)護人知情并簽署知情同意書。

1.2納入標準和排除標準納入標準[7]：(1)胎齡<37周；(2)呼吸停止持續(xù)20 s以上，或者呼吸停止不足20 s、但伴隨血氧飽和度下降和(或)心動過緩。排除標準：(1)嚴重的肺部、心臟等先天畸形；(2)重度窒息；(3)合并敗血癥、顱內(nèi)出血、低血糖、貧血、電解質(zhì)紊亂等疾病導致的繼發(fā)性呼吸暫停。

1.3治療方法將2組患兒置于暖箱保溫，給予常規(guī)對癥治療，密切監(jiān)測其生命體征，出現(xiàn)呼吸暫停后給予托背撫觸、刺激足底等治療。在此基礎上，對照組患兒給予氨茶堿(河南潤弘制藥股份有限公司，國藥準字H41022266)，首次劑量為5 mg·kg-1，緩慢靜脈注射，12 h后給予維持劑量2.5 mg·kg-1，每12 h 1次；觀察組患者給予枸櫞酸咖啡因(意大利Alfa Wassermann SpA，注冊證號H20130109)，首次劑量為20 mg·kg-1，緩慢靜脈注射，24 h后改維持劑量5 mg·kg-1，每24 h 1次。2組患者均治療 10 d。對于2組中治療 10 d 后仍存在呼吸暫停的患兒，分別給予氨茶堿或枸櫞酸咖啡因聯(lián)合經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣(nasal continuous positive airway pressure，NCPAP)治療，采用德國斯蒂芬NCPAP呼吸機，初始壓力4～6 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)，根據(jù)經(jīng)皮動脈血氧飽和度維持在88%～94%，調(diào)節(jié)吸入氧濃度，范圍為0.21～0.50；治療周期為10 d。若治療失敗，給予氣管插管行機械通氣輔助呼吸。

1.4觀察指標(1)2組患兒使用氨茶堿或枸櫞酸咖啡因治療的臨床效果。顯效：經(jīng)過1～3 d治療后，患兒的呼吸暫停癥狀消失，三凸征和氣促得到緩解；有效：經(jīng)過4～7 d治療后，患兒的呼吸暫停癥狀消失，三凸征和氣促得到緩解；基本有效：治療8 d后，患兒的呼吸暫停癥狀消失，三凸征和氣促得到緩解；無效：治療10 d后，患兒仍存在呼吸暫停。臨床治療總有效率=顯效率+有效率+基本有效率。(2)氨茶堿或枸櫞酸咖啡因聯(lián)合NCPAP治療的臨床效果。顯效：治療1～3 d后患兒的呼吸暫停癥狀消失，三凸征和氣促得到緩解，可撤除呼吸機；有效：治療4～7 d后患兒的呼吸暫停癥狀消失，三凸征和氣促得到緩解，可撤除呼吸機；基本有效：治療超過 8 d 后患兒的呼吸暫停癥狀消失，三凸征和氣促得到緩解，可撤除呼吸機；無效：治療10 d后患兒仍存在呼吸暫停，需氣管插管行機械通氣輔助呼吸；臨床治療總有效率=顯效率+有效率+基本有效率。(3)藥物聯(lián)合NCPAP治療前及治療后2 h的血氣分析指標[動脈血二氧化碳分壓(partial pressure of carbon dioxide in artery,PaCO2)、酸堿度(power of hydrogen,pH)、動脈血氧分壓(partial pressure of oxygen in artery,PaO2)]及NCPAP使用時間；(4)不良反應發(fā)生情況。包括心動過速(心率>180次·min-1)、精神異常表現(xiàn)(如激惹、煩躁、驚厥等)、喂養(yǎng)不耐受(如嘔吐、腹脹、胃潴留、便血、體質(zhì)量不增等)、電解質(zhì)紊亂(如低血鉀等)。

2 結果

2.12組患兒藥物治療效果比較對照組患兒顯效3例，有效2例，基本有效6例，無效24例，臨床治療總有效率為31.43%(11/35)；觀察組患兒顯效12例，有效9例，基本有效5例，無效12例，臨床治療總有效率為68.42%(26/38)；觀察組患兒臨床治療總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=9.975，P<0.05)。

2.22組患兒藥物治療無效后改用藥物聯(lián)合NCPAP治療效果比較對照組患兒顯效3例，有效8例，基本有效6例，無效7例，臨床治療總有效率為70.83%(17/24)；觀察組患兒顯效3例，有效5例，基本有效4例，臨床治療總有效率為100.00%(12/12)；觀察組患兒臨床治療總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.345，P<0.05)。

2.32組患兒藥物治療無效后改用藥物聯(lián)合NCPAP治療前后血氣分析指標及NCPAP使用時間比較結果見表1。治療前2組患兒PaCO2、pH、PaO2水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與治療前比較，2組患兒治療后2 h PaCO2降低，PaO2和pH升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。與對照組比較，治療后2 h觀察組患者PaCO2、pH降低，PaO2升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。觀察組患兒NCPAP使用時間短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表12組患者藥物聯(lián)合NCPAP治療前后血氣分析指標及NCPAP使用時間比較

組別nPaCO2/mmHg治療前治療后2 hpH治療前治療后2 hPaO2/mmHg治療前治療后2 hNCPAP使用時間/d對照組2453.33±8.2244.33±7.12a7.33±0.247.42±0.45a47.25±7.3659.66±9.35a3.86±0.33觀察組1254.32±8.3643.77±6.95a7.26±0.357.32±0.56a45.53±7.3361.32±9.86a2.95±0.24t0.9022.6580.5312.3041.5753.1523.348P0.3690.0080.6120.0260.1170.0200.004

注：與治療前比較aP<0.05；1 mmHg=0.133 kPa。

2.42組患兒藥物不良反應發(fā)生率比較對照組患兒出現(xiàn)心動過速12例(34.3%)，精神異常表現(xiàn)11例(31.4%)，喂養(yǎng)不耐受現(xiàn)象10例(28.6%)，電解質(zhì)紊亂8例(22.9%)；觀察組患兒出現(xiàn)心動過速5例(13.2%)，精神異常表現(xiàn)4例(10.5%)，喂養(yǎng)不耐受現(xiàn)象3例(7.9%)，電解質(zhì)紊亂2例(5.3%)；觀察組患兒心動過速、精神異常表現(xiàn)、喂養(yǎng)不耐受、電解質(zhì)紊亂發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.552、4.876、5.322、4.771，P<0.05)。

3 討論

早產(chǎn)兒呼吸暫停根據(jù)病因分為原發(fā)性呼吸暫停和繼發(fā)性呼吸暫停。原發(fā)性呼吸暫停多見于胎齡37周以下、出生體質(zhì)量不足1.5 kg的早產(chǎn)兒，且胎齡越小、出生體質(zhì)量越低，其發(fā)病率越高[8]。我國出生體質(zhì)量<1.5 kg的早產(chǎn)兒呼吸暫停發(fā)生率為53.7%[9]，這與早產(chǎn)兒呼吸中樞發(fā)育不成熟有關。亦有研究指出，某些神經(jīng)遞質(zhì)(如β-內(nèi)啡肽、前列腺素E2、血栓素B2等)、喉化學反射、遺傳因素等可引起早產(chǎn)兒呼吸暫停[10]。繼發(fā)性呼吸暫停多發(fā)生于存在嚴重缺氧、感染、代謝異常、先天畸形等基礎病的患者。反復呼吸暫?？稍斐扇毖跞毖阅X病、顱內(nèi)出血、呼吸衰竭甚至死亡[11]。因此，積極治療呼吸暫停對于提高早產(chǎn)兒的生存率及生命質(zhì)量至關重要。

目前，早產(chǎn)兒呼吸暫停的治療方法分為藥物治療和非藥物治療，后者包括一般治療和正壓通氣聯(lián)合治療，當上述治療無效時需給予機械通氣[12]。甲基黃嘌呤類藥物是治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的主要藥物，以氨茶堿和枸櫞酸咖啡因應用最廣泛[13]。作為腺苷受體拮抗劑，甲基黃嘌呤類藥物競爭性抑制腺苷與其受體結合，提高化學感受器對CO2的敏感性，同時增加膈肌收縮力，從而興奮呼吸中樞，改善氧合，達到終止呼吸暫停的目的[14]。

與氨茶堿相比較，枸櫞酸咖啡因能更強地刺激呼吸中樞，且其半衰期更長、不良反應更少，治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的有效性和安全性更佳[15-16]。近年來，國外的一項多中心隨機雙盲對照試驗顯示，枸櫞酸咖啡因治療6 d，早產(chǎn)兒呼吸暫停發(fā)生率減少50%以上，提示枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)兒呼吸暫停效果顯著[17]。本研究結果顯示，觀察組患兒臨床治療總有效率明顯高于對照組。枸櫞酸咖啡因和氨茶堿同屬甲基黃嘌呤類藥物，常見的不良反應包括心律失常(主要為心動過速)、激惹、驚厥、腹脹、嘔吐、便血、喂養(yǎng)不耐受、低血壓、電解質(zhì)紊亂、貧血、低血糖等[18]。枸櫞酸咖啡因的半衰期為65～100 h，氨茶堿的半衰期為30 h，與氨茶堿比較，枸櫞酸咖啡因的血藥濃度更穩(wěn)定，治療范圍更安全，出現(xiàn)心動過速、激惹、驚厥、腹脹、喂養(yǎng)不耐受、電解質(zhì)紊亂等不良反應的風險相對較小。本研究結果顯示，觀察組患兒心動過速、精神異常表現(xiàn)、喂養(yǎng)不耐受、電解質(zhì)紊亂發(fā)生率顯著低于對照組；這與許景林等[19]研究結果一致，說明枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的不良反應較少，安全性高。

對于藥物治療無效的患兒，采用藥物聯(lián)合NCPAP治療可以取得良好的效果。NCPAP在呼氣相和吸氣相均提供一定的壓力，擴張萎陷的肺泡，增加功能殘氣量，減少呼吸道阻力，改善肺順應性，增加氧合[20]。有研究顯示，枸櫞酸咖啡因聯(lián)合NCPAP治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的效果明顯優(yōu)于單用NCPAP治療[21]。有研究將枸櫞酸咖啡因聯(lián)合NCPAP與氨茶堿聯(lián)合NCPAP治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的效果進行了比較，結果顯示，前者的臨床治療總有效率明顯提高，機械通氣的使用率及不良反應發(fā)生率較低[22]。本研究結果顯示，觀察組藥物治療無效后改用藥物聯(lián)合NCPAP治療的患兒，治療2 h后 pH、PaCO2及PaO2均較對照組明顯改善，觀察組患兒NCPAP使用時間較對照組明顯縮短，且觀察組患兒臨床治療總有效率高于對照組。經(jīng)過藥物聯(lián)合NCPAP治療后，觀察組患兒均治療有效，未進一步行機械通氣輔助呼吸。

綜上所述，枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)兒呼吸暫停療效優(yōu)，不良反應少，安全性高，且能縮短聯(lián)合應用NCPAP的治療時間，提高臨床治療總有效率。