金超超，金 諾，梅 芬

(黃石市中心醫(yī)院腫瘤科,湖北黃石 435001)

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)常見惡性腫瘤，手術(shù)仍為目前治療卵巢癌的主要手段，同時配合術(shù)后化療是鞏固手術(shù)療效的有效方式[1]，但化療藥物均有其一定程度的毒副作用，降低其耐受性[2]。而復(fù)方紅豆杉膠囊則為由紅豆杉、紅參、甘草等組成的中藥復(fù)方制劑，屬廣譜抗癌新藥，有消腫散結(jié)、活血散瘀之效。張曉煒[3]發(fā)現(xiàn)在肺癌患者化療中輔助應(yīng)用復(fù)方紅豆杉膠囊有增效減毒的作用，但目前尚無其在卵巢癌中應(yīng)用效果的研究報道，而且對復(fù)方紅豆杉膠囊對卵巢癌患者免疫及炎癥指標(biāo)的調(diào)節(jié)作用的報道也較少?；诖?，本研究旨在探討復(fù)方紅豆杉膠囊輔助治療對卵巢癌化療患者的效果，并且分析了外周血T淋巴細(xì)胞亞群、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)在復(fù)方紅豆杉膠囊輔助治療卵巢癌療效監(jiān)測中的價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2012年3月至2014年4月于本院接受卵巢癌根治術(shù)治療配合術(shù)后化療的44例卵巢癌患者作為對照組。另外，選取2014年5月至2016年4月于本院接受復(fù)方紅豆杉膠囊輔助治療的44例卵巢癌患者作為觀察組。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理檢查確診為卵巢癌且均為卵巢上皮癌，臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期；心肝腎肺功能基本正常；無藥物過敏史或化療藥物使用禁忌證；預(yù)計生存期大于6個月；對研究內(nèi)容知情且自愿簽署研究同意書，臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重心肝腎肺功能障礙；合并血液系統(tǒng)疾??；合并急慢性感染；既往接受抗腫瘤治療；過敏體質(zhì)；合并嚴(yán)重精神障礙者；參與其他臨床試驗者。對照組患者年齡41～69歲，平均(54.6±4.1)歲；臨床分期：Ⅲ期20例，Ⅳ期24例；病程3～10年，平均(6.1±2.1)年。觀察組年齡40～70歲，平均(55.1±5.2)歲；臨床分期：Ⅲ期21例，Ⅳ期23例；病程2～11年，平均(6.3±2.3)年。兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 兩組患者均接受卵巢癌根治術(shù)治療，切除卵巢腫瘤，晚期卵巢癌行卵巢癌細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后均接受紫杉醇+卡鉑化療方案，第1天，靜脈滴注紫杉醇(海口奇力制藥股份有限公司)100 mg/m2，溶于500 mL生理鹽水內(nèi)，靜脈滴注3 h；第2天，靜脈滴注卡鉑(辰欣藥業(yè)股份有限公司)，血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)=5，溶于500 mL 5%葡萄糖中，持續(xù)滴注5 h，每3周重復(fù)，持續(xù)化療4個周期?；熐熬o予常規(guī)止吐、利尿、水化處理。觀察組加用復(fù)方紅豆杉膠囊(重慶賽諾生物藥業(yè)股份有限公司)輔助治療，化療過程中第3天，口服復(fù)方紅豆杉膠囊，2粒/次，3次/天，共治療4個周期。

1.3觀察指標(biāo) (1)兩組均于化療4個周期后評定治療效果。參照實體瘤治療療效評價標(biāo)準(zhǔn)[4]。完全緩解：可測病灶消失，維持超過4周；部分緩解：可測病灶直徑縮小>50%，持續(xù)4周；穩(wěn)定：可測病灶直徑縮小≤25%，無新病灶出現(xiàn)；進展：可測病灶直徑增加>25%或有新病灶產(chǎn)生。總緩解率=(完全緩解+部分緩解)×總例數(shù)×100.0%。(2)外周血T淋巴細(xì)胞亞群檢測。治療前、治療4個周期后均留取患者外周靜脈血標(biāo)本，采用流式細(xì)胞儀測定血CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平的變化。(3)實驗室指標(biāo)觀察。治療前、治療4個周期后均檢測患者VEGF、IL-6、IL-8、TNF-α水平的變化，均采用酶聯(lián)免疫法測定，試劑盒購自武漢博士德生物工程有限公司。(4)不良反應(yīng)觀察。參照抗癌藥急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)[5]統(tǒng)計兩組不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理 所獲取研究數(shù)據(jù)均應(yīng)用SPSS20.0軟件進行處理，計量資料組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗，等級資料采用Ridit分析，重復(fù)測量數(shù)據(jù)采用單因素方差分析，組內(nèi)比較采用LSD-t檢驗，若P<0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療效果比較 觀察組總緩解率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.572，P=0.031<0.05)，見表1。

表1 兩組治療效果比較[n(%)]

注：與對照組比較,*P<0.05

2.2兩組治療前后T淋巴亞群指標(biāo)比較 治療前，兩組CD3+、CD4+、CD8+百分率及CD4+/CD8+比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組CD3+、CD4+百分率及CD4+/CD8+升高，對照組CD3+百分率、CD4+/CD8+降低，與同組治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，觀察組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對照組(P<0.05)，見表2。

2.3兩組治療前后實驗室指標(biāo)對比 治療前，兩組IL-6、IL-8、TNF-α、VEGF水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組上述指標(biāo)均較治療前降低(P<0.05)，觀察組治療后各指標(biāo)水平均低于對照組(P<0.05)，見表3。

2.4兩組治療不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組各級不良反應(yīng)發(fā)生率均略低于對照組，但僅Ⅰ～Ⅱ級胃腸道反應(yīng)、血尿、白細(xì)胞計數(shù)減少發(fā)生率低于對照組(χ2=5.066、4.422、4.422，均P<0.05)，見表4。

表2 兩組治療前后T淋巴亞群指標(biāo)比較

注：與治療前比較,*P<0.05；與對照組比較,#P<0.05

表3 兩組治療前后實驗室指標(biāo)對比

注：與治療前比較,*P<0.05；與對照組比較,#P<0.05

表4 兩組治療不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

3 討 論

卵巢癌是婦科常見惡性腫瘤，以卵巢上皮癌多見[6]。卵巢癌早期無特異性癥狀，較大一部分患者出現(xiàn)不適并就診時已進展至中晚期，5年生存率低，預(yù)后差[7]。手術(shù)聯(lián)合放、化療等綜合方案是目前治療晚期卵巢癌的主要方式。紫杉醇聯(lián)合卡鉑是卵巢癌術(shù)后化療的一線方案，其可鞏固手術(shù)效果，提高腫瘤控制率，但兩者聯(lián)合化療患者不良反應(yīng)發(fā)生率高，機體耐受性差，部分會因無法耐受化療導(dǎo)致治療終止，腫瘤復(fù)發(fā)[8]。一般大部分抗腫瘤藥物均有其非選擇性特點，其在抑制腫瘤細(xì)胞增殖的同時對患者正常組織細(xì)胞亦有一定的損傷，可能引起骨髓抑制、免疫抑制等毒性反應(yīng)，導(dǎo)致被迫減量，或治療終止，而且隨化療周期的延長，患者用藥劑量的增加，其血小板及紅細(xì)胞功能均會出現(xiàn)不同程度的降低，影響患者生活質(zhì)量[9]。此外，較多化療藥物均可能對人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響。而近年來發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤患者在常規(guī)化療的基礎(chǔ)上輔助應(yīng)用扶正中藥制劑可提高抗腫瘤效應(yīng)，提高化療的耐受性，減少不良反應(yīng)發(fā)生[10]。

復(fù)方紅豆杉膠囊屬新型抗有絲分裂抑制劑，其主要成分為紅豆杉、紅參、鐵包金、甘草等，方中紅豆杉味苦、微辛，有其活血散瘀、解毒消積、散結(jié)化瘀之效；紅參則可扶正固本；鐵包金則有其解毒消腫，祛風(fēng)除濕，鎮(zhèn)痛止血；甘草則調(diào)節(jié)諸藥，諸藥共用則可共奏扶正固本、活血化瘀、解毒散結(jié)之效[11]。同時，現(xiàn)代藥物學(xué)研究證實，復(fù)方紅豆杉膠囊其活性成分包含巴卡汀、紫杉醇、三萜皂苷、人參皂苷等[12]，其中紫杉醇為新型抗微管藥物，可與癌細(xì)胞微管蛋白結(jié)合，促進微管聚合，抑制其解聚，阻斷染色體移動，確保癌細(xì)胞阻滯于G2至M期，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，其對乳腺癌、肺癌、胃腸道腫瘤、乳腺癌等均有廣譜的抗腫瘤活性[13-14]。而人參皂苷則可強化機體免疫抵抗力，減輕化療毒性作用，促進T淋巴細(xì)胞功能恢復(fù)正常；同時甘草甜素有其護肝解毒之效，可減少藥物不良反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方紅豆杉膠囊輔助化療對惡性腫瘤患者干預(yù)有效率在50%～60%之，對子宮癌則高達(dá)70%。本研究中，對照組術(shù)后采用常規(guī)化療，觀察組加用復(fù)方紅豆杉膠囊輔助治療，結(jié)果顯示，觀察組患者總緩解率高達(dá)68.18%，明顯高于對照組，與上述報道結(jié)論相近。

T淋巴細(xì)胞則為調(diào)節(jié)機體免疫的關(guān)鍵細(xì)胞，其可通過分泌淋巴細(xì)胞因子，強化機體免疫應(yīng)答，提升機體抗腫瘤能力[15]。正常情況下，機體T淋巴細(xì)胞因子處于穩(wěn)定狀態(tài)，而當(dāng)其調(diào)節(jié)紊亂，比例失衡時提示機體免疫功能失調(diào)。而本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組患者治療后各免疫指標(biāo)相對穩(wěn)定，未見明顯免疫功能降低，其外周T細(xì)胞亞群指標(biāo)CD3+、CD4+陽性率及CD4+/CD8+水平均上升，明顯高于對照組，提示加用復(fù)方紅豆杉膠囊可減輕患者免疫損傷，提高機體耐受性。同時對炎性因子、血管內(nèi)皮因子的監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后VEGF、TNF-α、IL-6、IL-8水平均低于對照組，VEGF是特異性血管內(nèi)皮生長因子，與腫瘤新生血管生成存在密切關(guān)聯(lián)，在腫瘤生長及轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用，可促進血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，提升血管通透性，促進腫瘤血管分化，屬重要促腫瘤生長因子，其表達(dá)水平下調(diào)提示抗腫瘤效果明顯；TNF-α、IL-6、IL-8均為與腫瘤相關(guān)的重要炎性因子，在較多惡性腫瘤患者中均可見上述因子表達(dá)上調(diào)，可促進炎癥細(xì)胞釋放進入血液，影響機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，促進腫瘤發(fā)生、進展，而在加用復(fù)方紅豆杉膠囊輔助治療后，患者上述炎癥因子水平均下調(diào)，提示機體炎癥反應(yīng)明顯減輕，有助于控制腫瘤進展。同時觀察組治療后不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，主要可能與加用復(fù)方紅豆杉膠囊的增效減毒作用有關(guān)，肯定了其臨床應(yīng)用價值。

4 討 論

綜上所述，在卵巢癌術(shù)后化療中加用復(fù)方紅豆杉膠囊輔助治療，可提高治療效果，改善患者機體免疫功能，下調(diào)VEGF、TNF-α、IL-6、IL-8水平，減少化療藥物的不良反應(yīng)，提高患者機體的耐受性。