劉欽勝，李 磊，張作山，柴洪偉，王瀅秀，江忠萍

(山東省農(nóng)藥科學(xué)研究院，山東省化學(xué)農(nóng)藥重點實驗室，山東 濟南 250100)

3，5-二甲基苯甲酸是一種重要的有機合成中間體，不但是合成蟲酰肼、甲氧蟲酰肼、呋喃蟲酰肼、環(huán)蟲酰肼的重要原料；在醫(yī)藥方面，還可以用來合成前列腺類藥物、糖尿病性神經(jīng)性藥物、腎病藥物、視覺紊亂藥物、動脈硬化藥物等；材料上可以用來合成阻燃劑和提高聚氨酯硬化速度，縮短脫模時間；此外高質(zhì)量的產(chǎn)品還可以用來合成液晶材料[1-4]。

目前，工業(yè)規(guī)模上，3，5-二甲基苯甲酸主要是以大量冰醋酸作為溶劑，在金屬鈷的催化下，使用氧氣氧化來進行制取。醋酸作為溶劑，必須采取耐酸材質(zhì)，成本較高[1-3]。2002年，陸守純[5]不采用任何溶劑，直接使用1，3，5-三甲苯，在金屬鈷催化，氧氣氧化獲得3，5-二甲基苯甲酸。此法，不使用醋酸作為溶劑，沒有設(shè)備腐蝕問題，但是溫度波動大，反應(yīng)較慢，反應(yīng)需要一定的壓力，操作不便。

針對現(xiàn)有的工業(yè)化工藝存在的問題，根據(jù)對于該反應(yīng)的理解，我們設(shè)計了一種簡便快捷、引發(fā)迅速、易于自控、反應(yīng)平穩(wěn)、常壓氧化的無醋酸通用氧化工藝。該工藝適用于但是不限制于3，5-二甲基苯甲酸的合成。

1 實驗

1.1 試劑與儀器

1，3，5-三甲苯、氧氣均為工業(yè)品，雙十烷基二甲基溴化銨、氯化鈷、環(huán)烷酸鈷、硝酸鈷、醋酸鈷、四丁基溴化銨、乙酸丁酯、氫氧化鈉、鹽酸等均為分析純。

液相色譜儀：島津20AT，安捷倫4.6um*250mm C18柱。

1.2 合成原理

1.3 合成步驟

1.3.1 3，5-二甲基苯甲酸的制備

在具有機械攪拌的2000mL四口燒瓶中，加入600g 1，3，5-三甲苯、120g乙酸正丁酯、多聚甲醛1.2g、醋酸鈷0.34g、雙十烷基二甲基溴化銨0.26g，攪拌，加熱至內(nèi)溫120℃，輕微回流，物料變?yōu)榫G色，通入氧氣進行氧化，流量0.2L/min，大約10～15min，反應(yīng)引發(fā)成功，維持回流，引發(fā)穩(wěn)定10min后移除加熱，自身放熱可以維持繼續(xù)反應(yīng)，實時監(jiān)控進出氣流量和反應(yīng)溫度情況，反應(yīng)過程中，物料顏色由綠色，變?yōu)樯罹G、黃色、黃棕色，最后變?yōu)榧t棕色，一般反應(yīng)時間約4h，當(dāng)發(fā)現(xiàn)反應(yīng)溫度下降、氧氣吸收明顯變少時，即為反應(yīng)終點。反應(yīng)完畢，降至室溫，過濾，濾餅黃色，使用乙酸丁酯洗滌，烘干；濾液紅棕色，減壓蒸餾回收三甲苯和乙酸丁酯，反應(yīng)引發(fā)后，套用至下一批氧化過程中。

1.3.2 3，5-二甲基苯甲酸的提純

步驟一：

抽濾所得濾餅，加入180g甲醇，加熱回流2h，降至室溫，攪拌1h，過濾，烘干，得到類白色98%以上含量的3，5-二甲基苯甲酸，收率45%。

步驟二：

甲醇濾液使用氫氧化鈉的甲醇溶液中和，攪拌，澄清后，取上清液LC檢測，當(dāng)發(fā)現(xiàn)5-甲基-1，3-苯二甲酸含量約3，5-二甲基苯甲酸的5%時，過濾，濃縮，獲得的粗品并入步驟一方法處理。

步驟三：

回收完三甲苯和乙酸正丁酯的濾液中，依然含有10%～12%的酸，使用300mL三甲苯溶解，加入10%氫氧化鈉溶液攪拌洗滌，分液，有機相濃縮回收三甲苯后，廢液廢棄；水相使用10%鹽酸中和，檢測水相中3，5-二甲基苯甲酸含量到5-甲基-1，3-苯二甲酸含量10%左右時，抽濾，濾餅并入步驟二處理。

1.3.3 3，5-二甲基苯甲酸的液相色譜檢測方法

島津20AT液相色譜儀、安捷倫4.6um×250mm C18柱。

甲醇∶水(0.1%磷酸)=6∶4，1.0mL/min。

2 結(jié)果與討論

2.1 催化劑配比對于酸合成的影響

金屬鈷鹽作為催化劑，在該反應(yīng)中不需要太大的量。在具體操作過程中，我們發(fā)現(xiàn)0.02%～1.00%質(zhì)量比的鈷鹽起到的催化效果類似?？紤]到催化劑在使用過程中，存在一定的失活，一般情況下，加入量稍多一些。催化劑失活的原因，主要是在催化循環(huán)中，三甲苯氧化過度，生成二酸、三酸，甚至打開苯環(huán)，最后生成不溶性鈷鹽，比如草酸鈷等。

具體操作過程中，我們發(fā)現(xiàn)具體何種種類的金屬鈷鹽或采用配位方式結(jié)合的鈷，比如乙酰丙酮鈷，只要溶解情況類似，反應(yīng)過程中的表現(xiàn)都類似。

2.2 其他配料對酸合成的影響

乙酸正丁酯的作用主要是加速反應(yīng)進行，同時控制反應(yīng)溫度基本恒定在最佳溫度區(qū)間。在具體操作過程中，我們發(fā)現(xiàn)溫度低于110℃，反應(yīng)速度太慢；溫度高于130℃，副反應(yīng)太嚴重；乙酸正丁酯的沸點正好可以做到控制反應(yīng)溫度得當(dāng)，同時發(fā)現(xiàn)乙酸正丁酯可能也參與氧化反應(yīng)，其量是被消耗的。在使用其他沸點相近的物料，比如正辛烷代替乙酸正丁酯后，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)速度明顯下降。

多聚甲醛作為該反應(yīng)的引發(fā)劑，具體操作過程中，可以使用乙腈代替，效果類似，考慮經(jīng)濟成本，使用多聚甲醛更好一些。反應(yīng)一旦引發(fā)，會快速進入穩(wěn)定自持階段，引發(fā)劑使用量不必過多，一般來講，0.2%已經(jīng)足夠。更多的引發(fā)劑，雖然沒有不利影響，卻沒有必要。

含溴長鏈季銨鹽的作用主要有兩個：一是相轉(zhuǎn)移催化作用；二是該反應(yīng)需要同時采用醛和溴作為引發(fā)劑。季銨鹽的使用量同樣不必過多，0.05%左右即可。

3 結(jié)論

以1，3，5-三甲苯、金屬鈷鹽和氧氣為原料，制取3，5-二甲基苯甲酸具有可行性，代表著清潔生產(chǎn)的方向，具有一定的參考價值。