郭清奎 鄭 敏 徐 燁 朱 辰 錢文良 王 寧 趙 聞 楊 靜

1 臨床資料

1.1 病例1 患者女，42歲，已婚、未育。于2017年4月21日因反復(fù)低熱(最高體溫38 ℃)、咳嗽伴呼吸困難進(jìn)行性加重1周，胸部X-線攝片和CT檢查示左側(cè)大量胸腔積液(圖1A、1B)，以“左側(cè)大量胸腔積液”收入院?；颊?個(gè)月前曾于外院就診行左側(cè)胸腔閉式引流、肺穿刺活組織檢查，病理學(xué)檢查提示肺淋巴管平滑肌瘤病，予雷帕霉素治療后，癥狀緩解。有子宮肌瘤手術(shù)史。入院后體格檢查：神志清楚，消瘦，呼吸淺快，左肺聽診呼吸音基本消失，余無特殊。完善相關(guān)檢查后，于超聲引導(dǎo)下行左側(cè)胸腔閉式引流術(shù)，見大量乳白色液體持續(xù)流出，胸水乳糜定性陽性。2017年4月25日于氣管插管全身麻醉下行單孔胸腔鏡下胸膜粘連烙斷術(shù)+胸膜纖維板剝脫術(shù)+胸膜固定術(shù)，術(shù)中見左側(cè)胸腔包裹性膿胸和(或)乳糜胸，大量膿苔和膠凍樣組織，左側(cè)全肺不張，左全肺纖維板形成肺實(shí)變和纖維化；應(yīng)用電凝、超聲刀分離胸壁粘連，吸出淡黃色渾濁胸腔積液約4 500 mL(圖1C)。留取胸腔積液行細(xì)菌培養(yǎng)、藥物敏感實(shí)驗(yàn)和胸水乳糜定性檢查；左胸纖維板剝除后送冰凍病理學(xué)檢查提示慢性炎性反應(yīng)改變。以0.9%氯化鈉溶液和甲硝唑反復(fù)沖洗胸腔，左全肺容積較小，呈慢性炎性反應(yīng)、纖維化和實(shí)變，充分鼓肺仍難以復(fù)張，遂中轉(zhuǎn)開放手術(shù)。取第五肋間隙后外側(cè)切口進(jìn)胸，切斷第6肋，進(jìn)入胸腔，置入胃管，充分游離并暴露膈上食管三角、弓上食管三角，未見明顯乳糜滲漏，于膈上約10 cm處胸主動(dòng)脈與奇靜脈之間游離出胸導(dǎo)管，以7號(hào)絲線雙重結(jié)扎。切除左下肺部分組織送病理學(xué)檢查，沖洗胸腔，膨肺無漏氣，左側(cè)全肺復(fù)張不佳，予50%高滲葡萄糖注射液浸泡紗球后廣泛摩擦左側(cè)胸膜腔，滅菌滑石粉噴灑前胸壁淋巴網(wǎng)、上下食管三角處，以促進(jìn)淋巴管粘連，行胸膜固定。分別留置上、下胸管(F24和F28硅膠引流管)各1根，分別連接水封瓶。植入可吸收髓內(nèi)釘行左側(cè)第六肋骨內(nèi)固定。徹底止血后逐層縫合切口。術(shù)后病理學(xué)檢查(病理號(hào)為B1705239)示：鏡下為肺泡組織和部分臟層胸膜，胸膜纖維組織增生，部分表面見滲出纖維素覆著，有中等量中性粒細(xì)胞浸潤，胸膜呈急性和慢性炎性反應(yīng)改變；肺組織內(nèi)肺泡巨噬細(xì)胞反應(yīng)性增生，肺泡上皮輕度增生，肺泡間質(zhì)纖維組織輕度增生，支氣管平滑肌組織輕度增生。人類黑色素瘤黑色抗原-45(human melanoma black-45，HMB-45)陽性，考慮為肺淋巴管平滑肌瘤病(pulmonary lymphangioleiomyomatosis，PLAM)?；颊咝厍环e液細(xì)菌培養(yǎng)陰性，術(shù)后常規(guī)予抗感染、補(bǔ)液、營養(yǎng)支持等治療。患者左肺逐漸復(fù)張，于2017年5月8日拔除上胸管，保留下胸管繼續(xù)引流，每日引流量多，進(jìn)食油膩食物后即出現(xiàn)乳白色液體，予纖維蛋白原和50%葡萄糖注射液灌注胸腔并轉(zhuǎn)動(dòng)體位促進(jìn)胸膜粘連，胸腔引流量逐漸減少，復(fù)查胸部CT顯示左肺復(fù)張(圖1D)，于2017年6月12日拔除下胸管后無特殊不適，予出院。出院后隨訪18個(gè)月，門診定期復(fù)查胸部X-線攝片示：左肺復(fù)張良好，胸膜增厚，無明顯胸腔積氣和積液征象。

A 術(shù)前急診胸部X-線攝片示左側(cè)大量胸腔積液 B 術(shù)前胸部CT重建(縱隔窗)示左側(cè)大量胸腔積液，左肺實(shí)變和肺不張 C 術(shù)中見左側(cè)胸腔大量淡黃色渾濁液體，左全肺不張伴胸膜纖維板形成 D 術(shù)后胸部CT重建(肺窗)示左肺復(fù)張滿意，肺組織存在多發(fā)、彌漫的大小不一的含氣囊腫圖1 病例1的術(shù)前、術(shù)后影像學(xué)資料和術(shù)中所見

1.2 病例2 患者女，28歲，已婚、未育。于2017年5月19日無明顯誘因出現(xiàn)右側(cè)胸痛、胸悶6 h，急診胸部CT檢查示：右側(cè)氣胸，肺壓縮約20%，肺內(nèi)見大小不一含氣囊腫改變(圖2)，以“右側(cè)自發(fā)性氣胸”收入院。患者2年前曾因左側(cè)氣胸在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院行胸腔鏡下肺大泡切除術(shù)，未復(fù)發(fā)。體格檢查：呼吸稍促，左胸壁見陳舊性手術(shù)瘢痕，右肺聽診呼吸音減弱，余無特殊。2017年5月20日于氣管插管全身麻醉下行單孔胸腔鏡下右上肺肺大泡切除術(shù)+胸膜粘連烙斷術(shù)+胸膜固定術(shù)。術(shù)中見右胸壁多處粘連，右上肺尖部炎性反應(yīng)改變伴滲出，多發(fā)肺大泡組織；應(yīng)用電凝、超聲刀分離粘連，以內(nèi)鏡下切割縫合器(Endo-GIA)切除右上肺尖部肺大泡組織，游離右側(cè)下肺韌帶以促進(jìn)右肺充分復(fù)張。徹底止血，沖洗胸腔，膨肺無漏氣，吸盡胸腔積液，查無活動(dòng)出血，右肺胸頂胸壁以干紗球摩擦和50%葡萄糖注射液噴灑后行胸膜固定。留置上胸管(F24硅膠引流管)連接水封瓶，留置胸腔低位置Arrow管連接引流袋，逐層縫合切口。術(shù)后病理學(xué)檢查示：左上肺切除組織呈肺含氣囊腫樣改變。2017年5月28日拔除上胸管和Arrow管，患者無不適，予出院。2017年 9月3日患者再次出現(xiàn)胸痛、胸悶，胸部X-線攝片示：右側(cè)氣胸，肺壓縮約45%。遂以右側(cè)復(fù)發(fā)性氣胸收入院，急診行右側(cè)胸腔閉式引流術(shù)，術(shù)后予抗感染、補(bǔ)液、霧化祛痰等治療，并予50%高滲葡萄糖注射液加纖維蛋白原灌注右側(cè)胸腔以促進(jìn)胸膜腔粘連；復(fù)查胸部X-線攝片示右肺復(fù)張好，于2017年9月11日拔除胸管后出院?；颊叻謩e于2017年11月26日和2017年12月27日再發(fā)右側(cè)少量氣胸，經(jīng)吸氧對(duì)癥支持治療，氣胸吸收后出院。為明確患者氣胸反復(fù)發(fā)作的原因，患者2017年5月20日手術(shù)切除的右上肺組織蠟塊行免疫組織化學(xué)檢查(病理號(hào)為B1706578)提示：HMB-45陽性，考慮為PLAM。予口服雷帕霉素治療，隨訪11個(gè)月氣胸未復(fù)發(fā)，繼續(xù)門診定期隨訪。

圖2 病例2急診胸部CT(肺窗)示右側(cè)氣胸，肺壓縮約20%，肺組織內(nèi)散在存在多發(fā)、大小不一的含氣囊腫

2 討 論P(yáng)LAM是一種罕見的多系統(tǒng)疾病，主要累及器官是肺，可為家族性和散發(fā)性，以女性患者居多，雙肺呈彌漫性囊性纖維化改變，病因尚未明確，且預(yù)后不佳[1-2]?；颊呔驮\時(shí)，常被誤診為氣胸、胸腔積液或漏診，導(dǎo)致延誤和不當(dāng)治療[3-4]。散發(fā)性PLAM幾乎只累及女性，其患病率為(1～9)/100萬人[5-7]。隨著現(xiàn)代診療技術(shù)的進(jìn)步，臨床多采用侵入性更低的方法來診斷PLAM。針對(duì)PLAM的細(xì)胞生物化學(xué)機(jī)制，研發(fā)了新的治療措施，但外科手術(shù)仍是診斷和治療PLAM的主要方法。PLAM的治療通常為支持治療、使用西羅莫司延緩呼吸功能損害進(jìn)展，以及預(yù)防或治療并發(fā)癥[8-10]。

PLAM的主要組織病理學(xué)異常是非典型平滑肌樣細(xì)胞即淋巴管平滑肌瘤病(lymphangioleiomyomatosis，LAM)細(xì)胞增殖，肺部LAM細(xì)胞與多發(fā)囊腔有關(guān)。PLAM確切的發(fā)病機(jī)制未知，有研究[8,11]結(jié)果表明，結(jié)節(jié)性硬化病(tuberous sclerosis complex，TSC)基因(尤其是TSC2基因)突變導(dǎo)致LAM細(xì)胞過度增殖，在PLAM的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用，結(jié)節(jié)性硬化(tuberous sclerosis,TS)種系基因突變最終可能導(dǎo)致PLAM。大多數(shù)散發(fā)性PLAM患者的受累組織中可發(fā)現(xiàn)TSC2基因雜合性缺失(loss of heterozygosity，LOH)和體細(xì)胞突變，但生殖細(xì)胞系中無TSC基因突變，故散發(fā)性PLAM不會(huì)遺傳。引起散發(fā)性PLAM細(xì)胞增殖的可能因素還包括雌激素和其他異常刺激下的LAM細(xì)胞生長。

PLAM的發(fā)病過程[12-13]：促進(jìn)分化(黑色素瘤抗原)、遷移(雌激素)、淋巴管生成(血管內(nèi)皮生長因子-D)和組織破壞(蛋白酶)。已知激素變化(如妊娠期、外源性雌激素)在PLAM發(fā)病機(jī)制中起作用，尤其是LAM細(xì)胞上存在雌激素受體和絕經(jīng)后肺功能下降變緩均提示雌激素具有重要作用，雌激素還可能在細(xì)胞侵襲和遷移中發(fā)揮作用。本組病例1患者曾有子宮肌瘤手術(shù)史，2例患者均為婚后未育，提示其發(fā)病可能與機(jī)體雌激素水平有關(guān)。

PLAM肺內(nèi)囊腔形成的機(jī)制尚不清楚，可能涉及支氣管堵塞、蛋白酶所致的組織破壞，以及失調(diào)的淋巴管生成。結(jié)節(jié)蛋白缺失可致使錯(cuò)構(gòu)瘤蛋白-結(jié)節(jié)蛋白復(fù)合物不能形成，而該復(fù)合物可調(diào)節(jié)雷帕霉素機(jī)能靶點(diǎn)，即哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mechanistic target of rapamycin，mTOR)促進(jìn)細(xì)胞過度增殖[14]。有研究[15]結(jié)果顯示，重組人高移動(dòng)性AT鉤2(high mobility group AT-hook 2，HMGA2)在PLAM表達(dá)錯(cuò)誤，導(dǎo)致嚴(yán)重、不規(guī)則的LAM細(xì)胞異常增殖，導(dǎo)致淋巴系統(tǒng)、血管系統(tǒng)阻塞。LAM病變內(nèi)淋巴系統(tǒng)分化和LAM細(xì)胞廣泛累及淋巴系統(tǒng)管道，提示淋巴管生成異?？赡茉诩?xì)胞遷移和疾病進(jìn)展中發(fā)揮作用。LAM的發(fā)病機(jī)制還涉及基質(zhì)細(xì)胞募集、LAM細(xì)胞的代謝重編程(如糖酵解上調(diào)，蛋白、脂肪和核苷酸合成增加)、促進(jìn)細(xì)胞生存、抑制自噬[16]。定植于肺的LAM細(xì)胞確切來源尚不清楚。LAM屬于具有血管周期上皮樣分化的腫瘤(neoplasms with perivascular epithelioid differentitation，PEComa)家族。有研究[17]結(jié)果顯示，PLAM患者PLAM細(xì)胞表面HMB-45陽性，提示其為神經(jīng)-內(nèi)分泌起源并引起LAM細(xì)胞分化。平滑肌細(xì)胞HMGA2錯(cuò)誤表達(dá)可導(dǎo)致促進(jìn)肺周圍上皮細(xì)胞增殖；因此認(rèn)為，PLAM與間質(zhì)瘤相似，肺的HMGA2錯(cuò)誤表達(dá)導(dǎo)致不規(guī)則增殖可能與PLAM發(fā)生有關(guān)[18]。PLAM的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，或許只有上述這些機(jī)制中的某種組合才能更好地解釋LAM的多系統(tǒng)性和獨(dú)特表現(xiàn)。

呼吸困難是PLAM常見的臨床表現(xiàn)，本報(bào)道中2例患者均有呼吸困難癥狀。國內(nèi)外研究[19-20]中，PLAM的主要臨床表現(xiàn)為呼吸困難(85%)、咳嗽(54%)、咳痰和咯血(50%)、氣胸(50%)、乳糜胸(38%)、胸痛(19%)，也可表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大和心包積液等。典型的臨床表現(xiàn)為乳糜胸，PLAM患者的生存時(shí)間一般不超過10年。胸部X-線攝片顯示網(wǎng)狀、小結(jié)節(jié)狀或小囊、蜂窩陰影。高分辨CT呈特征性改變：兩肺廣泛彌散性分布的薄壁小囊狀病變，兩側(cè)對(duì)稱，無上野、中野、下野區(qū)別，也無中央與周圍型的分布差異[21]。囊腔直徑為2～60 mm，大多數(shù)<10 mm，囊腔的大小與疾病的程度有關(guān)。高分辨CT檢查診斷PLAM也不具有特異性，尤其是早期PLAM，因其組織形態(tài)無特點(diǎn)，與肺組織細(xì)胞增多癥X相似，有時(shí)兩者難以鑒別。肺CT檢查比胸部X-線攝片檢查對(duì)診斷PLAM更具優(yōu)勢(shì)[22]。明確診斷PLAM仍需病理學(xué)檢查、胸腔積液檢查、胸膜活組織檢查或開胸肺活組織檢查[23-25]。開胸肺活組織檢查僅針對(duì)肺功能正?；颊?，胸腔穿刺活組織檢查較開胸肺活組織檢查的創(chuàng)傷小，患者更易接受。病理學(xué)檢查見肺泡間隔有膠原纖維形成，彈性纖維降解，水腫、出血、囊腔表面覆蓋扁平上皮細(xì)胞或平滑肌樣細(xì)胞。免疫組織化學(xué)檢查可見雌激素受體、肌動(dòng)蛋白、HMB-45陽性。

PLAM目前尚無滿意的治療措施，一般治療為均衡飲食，合理安排工作、休息和鍛煉，避免吸煙等不良生活習(xí)慣；對(duì)于并發(fā)血?dú)庑氐幕颊呓o予胸腔抽氣或胸腔閉式引流等對(duì)癥治療；對(duì)于經(jīng)胸膜腔穿刺術(shù)和飲食控制措施治療無效，以及雷帕霉素治療無效的乳糜胸患者，可行化學(xué)胸膜固定術(shù)，漏出量大者可能需同時(shí)結(jié)扎胸導(dǎo)管[26-27]；對(duì)于部分有呼吸困難的PLAM患者給予平喘藥治療有一定效果，長期氧療可能改善其生活質(zhì)量。國外報(bào)道抑制雌激素治療[28]、禁止使用含雌激素的藥物、避免懷孕、根據(jù)病情給予黃體酮、卵巢放射治療、卵巢切除、孕激素治療，可能使PLAM 患者長期受益。隨著肺移植技術(shù)的成熟，晚期PLAM的患者可考慮行肺移植。有研究[29]結(jié)果顯示，肺移植術(shù)后患者的1、3、 5年生存率分別為85.75%、76.35%、64.91%。雖然肺移植是晚期PLAM最有效的治療手段，但由于供體有限、費(fèi)用昂貴、技術(shù)難度高和受者擔(dān)心移植后效果等影響，使肺移植的應(yīng)用受到一定限制。此外，修飾HMGA2錯(cuò)誤表達(dá)可能是將來潛在的靶向治療的研究方向。

綜上所述，PLAM是一種罕見病，多發(fā)生于女性，如果育齡女性出現(xiàn)胸悶、氣短、咯血、自發(fā)氣胸、乳糜胸等臨床表現(xiàn)，結(jié)合肺部CT顯示網(wǎng)節(jié)、不規(guī)則的薄壁囊腔性改變等應(yīng)考慮該病，盡早行CT引導(dǎo)下的經(jīng)皮肺穿刺或單孔電視胸腔鏡下肺活組織檢查以明確診斷。PLAM尚缺乏有效的治療手段，目前治療目的為緩解患者癥狀，改善肺功能，減少不良反應(yīng)；常用的治療方法有吸氧、對(duì)癥治療、雷帕霉素治療、抗雌激素治療、靶向治療和肺移植等。當(dāng)患者反復(fù)出現(xiàn)氣胸和乳糜胸且藥物治療效果不佳時(shí)，單孔電視胸腔鏡下行廣泛50%葡萄糖注射液胸膜摩擦和滅菌滑石粉噴灑行胸膜固定術(shù)可取得滿意的效果。