王海濱 沈 亮 李浪平 陸志俊 陳 蕾

帶狀皰疹后遺痛(PHN)是帶狀皰疹(HZ)最常見也是最難治的并發(fā)癥，常表現(xiàn)為原發(fā)皰疹皮損區(qū)出現(xiàn)的自發(fā)痛、輕觸痛和痛覺過敏[1]，持續(xù)時間短則幾個月，長則十幾年，甚至有病程長達(dá)終身的患者[2-3]。人群中HZ發(fā)病率為0.14%～0.48%，約80%的患者伴有疼痛，其中有20%～50%的患者發(fā)展為PHN[4]。近年來國內(nèi)外學(xué)者對PHN的治療進(jìn)行研究，但迄今為止，尚無治愈PHN的有效方法[5-6]，只能緩解疼痛或縮短疼痛持續(xù)時間。因此，如何有效預(yù)防PHN的發(fā)生是臨床治療的一個重要目標(biāo)。研究[7]結(jié)果表明，早期干預(yù)對降低PHN的發(fā)病率至關(guān)重要，但至今尚無有效的方法。本研究通過隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)來評價早期夾脊穴注射丹參注射液對HZ急性期疼痛的療效，并觀察其對PHN發(fā)生率的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究經(jīng)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院盧灣分院科研倫理委員會審批并獲批準(zhǔn)(倫理批準(zhǔn)號：LWEC201608)，所有患者入組前均簽署書面知情同意書。選擇2015年7月—2016年12月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院盧灣分院疼痛門診就診的急性HZ患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>50歲；②病變位于軀干和四肢；③有明確的發(fā)病時間且病程<1個月；④除抗病毒藥物外,未接受過其他治療；⑤皮損區(qū)無其他感染。排除標(biāo)準(zhǔn):①頭面部皰疹；②合并嚴(yán)重心、肺、腎功能不全；③合并出凝血功能障礙；④合并智力缺陷配合欠佳；⑤哺乳、妊娠或正準(zhǔn)備妊娠的婦女。按就診順序編號，隨機(jī)將患者分為兩組，每組52例。

1.2 治療方法 分別在治療組和對照組的皰疹皮損與疼痛相應(yīng)的夾脊穴位注射丹參注射液或0.9%氯化鈉溶液。選取患側(cè)與皮損部位相對應(yīng)的夾脊穴，即后正中線棘突旁開0.5寸，用7號穿刺針垂直刺入皮膚，直至針尖抵達(dá)椎板，當(dāng)患者覺酸脹感時注入藥物。將4 mL丹參注射液(正大青春寶藥業(yè)有限公司， 國藥準(zhǔn)字Z33020177)用0.9%氯化鈉溶液稀釋至20 mL。每點(diǎn)注射1～3 mL，總量不超過20 mL。每7 d治療1次，共3次。所有患者均口服鹽酸伐昔洛韋片250 mg，2次/d，持續(xù)7 d?？诜影蛧姸〉?天300 mg，逐日遞增30 mg，至第3天增至900 mg，根據(jù)患者病情需要可逐漸增量至1 800 mg/d，分3次服用，當(dāng)疼痛VAS評分≤3時，藥物開始減量；加巴噴丁每天減少300 mg直至下一次隨訪；必要時給予口服曲馬多緩釋片50～100 mg，每12 h 1次。

1.3 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 疼痛VAS評分 兩組患者分別于治療前和治療后1周、3周、6周、3個月、6個月按疼痛VAS評分對自身疼痛程度進(jìn)行評價。疼痛VAS評分0～10分，無痛為0分，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛。

1.3.2 PHN發(fā)生率 采用DN4問卷(Douleur Neuropathique 4questions)[8-9]評估治療后3個月患者是否存在神經(jīng)病理性疼痛。

1.3.3 口服藥物情況 記錄治療后1周、3周、6周、3個月和6個月時每周口服藥物總量，一旦患者疼痛降低至輕度(即疼痛VAS評分≤3)，口服加巴噴丁的劑量則減少300 mg/d。

1.3.4 治療前后外周血中β-內(nèi)啡肽水平 檢測患者治療前和治療后3個月外周血中β-內(nèi)啡肽水平。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般資料比較 104例患者在治療開始后的6個月內(nèi)隨訪，共6例患者失訪(治療組和對照組各3例)，最終入選98例患者。兩組間患者的性別構(gòu)成、年齡、病程、治療前疼痛VAS評分、皰疹位置的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)。見表1、2。

表1 兩組患者一般資料比較 (N=49)

表2 兩組患者皰疹位置比較 [N=49，n(%)]

2.2 兩組患者治療后各時間點(diǎn)疼痛VAS評分比較 兩組患者在治療后各時間點(diǎn)疼痛VAS評分均顯著低于同組治療前(P值均<0.01)。治療組在治療后各時間點(diǎn)疼痛VAS均顯著低于對照組同時間點(diǎn)(P值均<0.01)。見表3。

2.3 兩組患者間PHN發(fā)病率的比較 治療后3個月，治療組有3例發(fā)生PHN，發(fā)生率為6.12%(3/49)；對照組有10例發(fā)生PHN，發(fā)生率為20.41%(10/49)。治療組的PHN發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.05)。治療后6個月，治療組患者PHN例數(shù)減少為1例，發(fā)生率至為2.04%(1/49)；對照組PHN例數(shù)減少為7例，發(fā)生率為14.29%(7/49)。治療組患者的PHN發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后各時間點(diǎn)疼痛VAS評分的比較 分)

與同組治療前比較：①P<0.01；與對照組同時間點(diǎn)比較：②P<0.01

2.4 兩組患者每周口服藥物總量的比較 治療組從治療后3周起各時間點(diǎn)每周口服加巴噴丁的劑量均顯著低于對照組同時間點(diǎn)(P值均<0.01)。見表4。治療組從治療后1周起各時間點(diǎn)每周口服的曲馬多緩釋片劑量均顯著低于對照組(P值均<0.01)。見表5。

表4 兩組患者每周口服加巴噴丁的劑量比較 周)

與對照組比較:①P<0.01

表5 兩組患者每周口服奇曼丁緩釋片的劑量比較 周)

與對照組比較:①P<0.01

2.5 兩組患者治療前后外周血中β-內(nèi)啡肽水平比較 兩組患者在治療后3個月的血漿β-內(nèi)啡肽水平均較治療前顯著升高(P值均<0.01)，其中治療組從(31.76±5.83) ng/L升高到(49.25±9.22) ng/L，對照組從(32.25±4.77) ng/L升高到(41.62±9.18) ng/L；治療組與對照組相比，升高的程度更大且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。

3 討 論

PHN是指帶狀皰疹皮損完全消退后3個月，皮損局部遺留遷延不愈的神經(jīng)痛，表現(xiàn)為持續(xù)性自發(fā)痛、間斷性銳痛或射擊樣疼痛，以及痛覺過敏[1]。降低PHN發(fā)病率是治療帶狀皰疹的主要目標(biāo)之一[10]。盡管既往研究[10-11]建議，應(yīng)對急性HZ進(jìn)行早期干預(yù)，但如何防止其進(jìn)展為PHN仍存在爭議。系統(tǒng)評價顯示，口服抗病毒藥物并不能降低PHN發(fā)病率[11]。雖然口服加巴噴丁對治療急性帶狀皰疹，以及預(yù)防PHN有一定功效[12]，但較多患者在臨床治療過程中由于不能耐受不良反應(yīng)而無法持續(xù)接受治療[13]。一項(xiàng)研究[14]共納入了2 039例受試者，綜合分析結(jié)果顯示，加巴噴丁能減輕HZ相關(guān)性疼痛，改善患者睡眠質(zhì)量，但也存在一定的并發(fā)癥，如嗜睡、外周水腫、共濟(jì)失調(diào)或步態(tài)障礙和腹瀉。另一項(xiàng)關(guān)于不同劑量的加巴噴丁治療帶狀皰疹的meta分析結(jié)果顯示，增加加巴噴丁的劑量并不能提高療效，但卻無可避免地增加了不良事件發(fā)生的風(fēng)險，不同劑量加巴噴丁制劑的有效性和安全性仍待確定[13]。

中醫(yī)認(rèn)為，HZ發(fā)病主要是由于皰疹期感染的余毒未清，或皰疹期過后，氣滯血瘀不化，脈絡(luò)不通，不通則痛；或素體虧虛、久病體虛導(dǎo)致經(jīng)絡(luò)失養(yǎng)，以致經(jīng)絡(luò)攣急，氣血凝滯，不榮則痛而成。故本病病機(jī)核心為“淤血阻絡(luò)”，治宜活血祛淤，通絡(luò)止痛[15]。中醫(yī)穴位注射是以消除風(fēng)熱，清熱利濕，通過調(diào)節(jié)氣血運(yùn)動為基礎(chǔ)[16]。夾脊穴垂直穿刺已被證實(shí)對HZ急性期疼痛具有緩解作用[17]，其潛在的機(jī)制可能是釋放內(nèi)源性阿片肽，抑制炎性因子分泌，增加屏障功能。既往研究[18-19]還發(fā)現(xiàn)，電針刺激夾脊穴能縮短急性HZ患者皰疹愈合時間，緩解疼痛，認(rèn)為針刺夾脊穴能通過調(diào)整人體免疫功能和鎮(zhèn)痛作用而治療HZ。丹參始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，是我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中應(yīng)用最早且最廣泛的藥物之一，具有擴(kuò)血管，改善微循環(huán)，改善脂質(zhì)代謝過程，以及活血化瘀、安神寧心、消痛之功效。研究[20]發(fā)現(xiàn)，丹參的主要成分丹參酮ⅡA和丹酚酸B可抑制血管收縮劑內(nèi)皮素-1的產(chǎn)生，并減少體外血管黏附分子的表達(dá)，對軀體性和內(nèi)臟性疼痛均有明顯改善作用。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲對照動物實(shí)驗(yàn)[21]中，發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA可以抑制炎性因子(IL-1β、TNF-α和IL-6)的表達(dá)，從而減輕癌癥引起的持續(xù)性疼痛和爆發(fā)性疼痛，認(rèn)為是緩解疼痛的潛在和有效藥物。由于急性HZ中細(xì)胞因子水平升高被認(rèn)為是誘發(fā)PHN的原因，可能可以解釋為什么丹參對這些細(xì)胞因子的早期抑制會阻止PHN的發(fā)展。選擇在夾脊穴注射丹參注射液，既可起到該穴位的治療作用，又可直接將丹參注射液注射到受損神經(jīng)周圍，充分發(fā)揮丹參的藥理作用。

β-內(nèi)啡肽是一種作用較強(qiáng)的阿片激動劑，對疼痛通路有負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，可抑制感覺傳導(dǎo)遞質(zhì)——P物質(zhì)的釋放。β-內(nèi)啡肽活性低下，可使P物質(zhì)釋放增加，疼痛進(jìn)一步加重，形成一個疼痛正反饋回路。既往研究[22]結(jié)果表明，電針刺激夾脊穴可提高血漿β-內(nèi)啡肽水平，中斷此疼痛回路，從而達(dá)到鎮(zhèn)痛效果。另有動物實(shí)驗(yàn)研究[23]顯示，電針刺激不僅可使下丘腦β-內(nèi)啡肽水平明顯增高，還能顯著提高脊髓β-內(nèi)啡肽水平。本研究結(jié)果顯示，治療后3個月患者血漿β-內(nèi)啡肽水平較治療前明顯升高。

本研究結(jié)果顯示，在HZ發(fā)作1周內(nèi)，患者每7 d接受1次夾脊穴丹參注射液注射治療，共治療3次，能有效降低HZ急性期疼痛程度，縮短疼痛持續(xù)時間。此外，在治療后3和6個月，PHN發(fā)生率明顯降低，整個研究期間服用的加巴噴丁和曲馬多的劑量明顯減少，治療后3個月患者血漿β-內(nèi)啡肽水平較治療前明顯升高，且治療組血漿β-內(nèi)啡肽水平升高更為顯著。

另外，本研究結(jié)果顯示，在治療后第3、6個月時治療組PHN發(fā)生率顯著低于對照組同時間點(diǎn)，表明夾脊穴注射丹參對PHN發(fā)生率有影響，較單純穴位注射0.9%氯化鈉溶液效果更佳。另外，兩組患者治療后血漿β-內(nèi)啡肽水平都有所升高，但治療組顯著高于對照組。由于急性HZ中細(xì)胞因子水平的升高被認(rèn)為是誘發(fā)PHN的原因，這可能可以解釋為什么丹參對這些細(xì)胞因子的早期抑制會阻止PHN的發(fā)展。此外，PHN的危險因素與急性HZ發(fā)作時急性疼痛嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，故有效緩解疼痛是阻止PHN發(fā)生的重要因素。夾脊穴注射丹參注射液還可升高血漿β-內(nèi)啡肽水平，可能是夾脊穴注射丹參注射液鎮(zhèn)痛的機(jī)制之一。

因此，對皰疹相應(yīng)神經(jīng)節(jié)段分布區(qū)域的夾脊穴進(jìn)行穴位注射，可能一方面阻滯神經(jīng)中的痛覺纖維傳導(dǎo)，同時還能提高機(jī)體痛閾，增強(qiáng)機(jī)體對疼痛的耐受；另一方面刺激夾脊穴引起的針感傳導(dǎo)反應(yīng)，通過神經(jīng)、體液調(diào)節(jié)作用，可影響交感神經(jīng)末梢釋放化學(xué)介質(zhì)；并能通過增加血漿β-內(nèi)啡肽的含量來改善疼痛。

綜上所述，早期行夾脊穴注射丹參注射液并聯(lián)合使用加巴噴丁和抗病毒藥，治療HZ急性疼痛，可縮短病程，降低PHN發(fā)生率，改善患者生活質(zhì)量，是一種安全有效的治療方法。