李 燕，趙軍冬，王鳳田，張 紅，李 琦*

（1.山東省胸科醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250013；2.喀什地區(qū)肺科醫(yī)院，新疆 喀什 844000；3.山東省血液中心，山東 濟(jì)南 250014）

細(xì)菌耐藥性的日趨嚴(yán)重，已受到社會(huì)的廣泛關(guān)注。在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中合理使用抗菌藥物被認(rèn)為是避免細(xì)菌耐藥產(chǎn)生的最關(guān)鍵措施[1]。我院是山東省唯一以診治胸部疾病為主的省級(jí)?？漆t(yī)院，其中結(jié)核科為山東省重點(diǎn)學(xué)科，呼吸科和胸外科為山東省重點(diǎn)專科。本文通過對(duì)我院2015～2017年細(xì)菌耐藥性與抗菌藥物使用情況進(jìn)行分析，期望能發(fā)現(xiàn)胸部疾病感染細(xì)菌耐藥性與抗菌藥物臨床應(yīng)用之間的關(guān)系，為合理使用抗菌藥物提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

采用全院信息查詢系統(tǒng)統(tǒng)計(jì)我院2015年1月～2017年12月每年度抗菌藥物消耗信息（不包括局部外用抗菌藥物、抗真菌藥物和僅用于治療結(jié)核病的藥物）。

1.2 標(biāo)本來源

標(biāo)本來自2015年1月～2017年12月醫(yī)院各臨床科室送檢的痰液、尿液、血液、分泌物、引流液、膿液等標(biāo)本，剔除同一患者相同部位的重復(fù)菌株。

1.3 方法

1.3.1 菌種鑒定 采用法國(guó)生物梅里埃公司的VZTEK-2全自動(dòng)微生物鑒定/藥物分析系統(tǒng)進(jìn)行鑒定。

1.3.2 藥敏試驗(yàn) 采用K-B紙片擴(kuò)散法（2017年始葡萄球菌屬改為最低抑菌濃度法），藥敏紙片均為英國(guó) Oxiod公司產(chǎn)品，嚴(yán)格按美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)（CLSI）標(biāo)準(zhǔn)判斷結(jié)果。

1.3.3 抗菌藥物使用頻度（DDDs） 抗菌藥物規(guī)定日劑量（defined daily dose，DDD）采用“衛(wèi)生部抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測(cè)網(wǎng)抗菌藥物規(guī)定日劑量（DDD）”，未收載的藥物根據(jù)藥品說明書推薦的成人平均日劑量確定該藥的DDD值。DDDs=藥品年總消耗量/該藥的DDD值，相同通用名、不同廠家、不同規(guī)格、不同劑型的藥物DDDs合并計(jì)算。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

采用Excel 2007和 Epi Info軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和分析。

2 結(jié)果

2.1 病原菌分布

2015年1月～2017年12月共分離出3671株病原菌，主要以革蘭陰性菌為主，見表1。

2.2 DDDs排序前10的抗菌藥物

左氧氟沙星、莫西沙星DDDs值呈上升趨勢(shì)，克拉霉素、頭孢哌酮/舒巴坦、亞胺培南/西司他丁的DDDs值呈下降趨勢(shì)，見表2。

2.3 革蘭陰性菌耐藥率

表1 2015～2017年檢出病原菌分布構(gòu)成比

表2 2015～2017年DDDs排序前10的抗菌藥物

表3 2015～2017年腸桿菌對(duì)抗菌藥物的耐藥率

2.3.1 腸桿菌科細(xì)菌 大腸埃希菌對(duì)碳青霉烯類、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、阿米卡星的耐藥率較低，除阿米卡星略高于10%外，耐藥率多在10%以下。對(duì)頭孢呋辛、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星均呈現(xiàn)較高的耐藥率，接近或高于65%；肺炎克雷伯菌除對(duì)頭孢呋辛耐藥率高于30%以外，對(duì)其他所測(cè)試藥物均低于或接近30%，見表3。

2.3.2 不發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌 銅綠假單胞菌對(duì)所測(cè)試抗菌藥物耐藥率均在25%以下；鮑氏不動(dòng)桿菌對(duì)各類抗菌藥物均顯示較高的耐藥性，對(duì)米諾環(huán)素較為敏感，且3年來對(duì)米諾環(huán)素的耐藥率有下降趨勢(shì)，見表4。

表4 2015～2017年不發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌對(duì)抗菌藥物的耐藥率

2.4 革蘭陽(yáng)性菌耐藥率

未發(fā)現(xiàn)耐萬古霉素葡萄球菌，主要葡萄菌屬對(duì)抗菌藥物的耐藥率見表5。

表5 2015～2017年主要葡萄球菌屬菌對(duì)抗菌藥物的耐藥率

3 討論

2015年1月～2017年12月的送檢標(biāo)本中，檢出病原菌以革蘭陰性菌為主，3年占比均在94%以上，前3位細(xì)菌依次為：銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌。而革蘭陽(yáng)性菌感染、尤其是金黃色葡萄球菌檢出率明顯低于國(guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)道[2]，在本地區(qū)也處于一個(gè)較低水平[3]，與孫文青等[4]對(duì)胸科醫(yī)院呼吸監(jiān)護(hù)病房（RICU）病原菌分布與耐藥性分析研究報(bào)道一致，這可能與胸部?？漆t(yī)院和綜合性醫(yī)院收治患者、送檢標(biāo)本來源不同等有關(guān)。

銅綠假單胞菌連續(xù)3年檢出率均排在第一位，可能是由于送檢標(biāo)本主要來源于呼吸道。鮑氏不動(dòng)桿菌2015年檢出率居第5位，2016年、2017年檢出率上升至第4位，與文獻(xiàn)報(bào)道相符[5]。

近3年DDDs排前3位的抗菌藥物均為左氧氟沙星、克拉霉素和莫西沙星，這與我院收治的患者中近40%為結(jié)核與非結(jié)核分枝桿菌感染患者有關(guān)。我院左氧氟沙星部分用于結(jié)核患者復(fù)治、耐藥結(jié)核患者治療和初治結(jié)核患者中肝功能損害患者的替代治療，且該類病人用藥時(shí)間大多數(shù)在9個(gè)月以上，因此左氧氟沙星連續(xù)3年DDDs居抗菌藥物第一位。

鮑氏不動(dòng)桿菌對(duì)左氧氟沙星耐藥率高，近3年均在52%以上，與左氧氟沙星DDDs呈正相關(guān)（χ2=4.53，P＜0.05）。有文獻(xiàn)報(bào)道[6]，痰液中的鮑氏不動(dòng)桿菌可通過呼吸道傳播導(dǎo)致耐藥性在不同菌株之間傳遞，也更有利于多重耐藥菌的形成。大腸埃希菌對(duì)左氧氟沙星和環(huán)丙沙星等氟喹諾酮類耐藥率呈逐年下降趨勢(shì)，但耐藥率總體仍高，明顯高于2016年中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)（CHINET）全國(guó)平均52.9%[7]的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，耐藥率與左氧氟沙星DDDs呈負(fù)相關(guān)（χ2=8.21，P＜0.01），與部分文獻(xiàn)報(bào)道不一致[8]，進(jìn)一步驗(yàn)證了抗菌藥物使用頻度的高低是促使細(xì)菌發(fā)生耐藥性變異的重要因素，但不是唯一影響因素。對(duì)于胸部?？漆t(yī)院來說，結(jié)核病合并肺部感染的患者中使用氟喹諾酮類藥物對(duì)細(xì)菌耐藥性的影響有待于進(jìn)一步研究。

頭孢哌酮舒巴坦DDDs居頭孢類抗菌藥物的第一位，腸桿菌科對(duì)頭孢哌酮舒巴坦均高度敏感。鮑氏不動(dòng)桿菌2015年、2016年對(duì)頭孢哌酮舒巴坦耐藥率均較文獻(xiàn)報(bào)道低[2]，2017年耐藥率接近2016年CHINET的細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)43.0%[2]。耐藥率與頭孢哌酮舒巴坦DDDs呈負(fù)相關(guān)（χ2=27.12，P＜0.01）。文獻(xiàn)報(bào)道[9]，高耐藥性鮑氏不動(dòng)桿菌菌株不僅與抗菌藥物的大量使用有關(guān)，還與多重耐藥菌株的環(huán)境定植有關(guān)。

近3年金葡菌中甲氧西林耐藥株（MRSA）檢出率，接近2016年CHINET的細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)38.4%[2]。同時(shí)CHINET監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)還顯示MRSA對(duì)紅霉素的耐藥率為83.8%[2]，我院監(jiān)測(cè)結(jié)果同樣顯示金黃色葡萄球菌對(duì)紅霉素的耐藥率較高，這與大環(huán)內(nèi)酯類廣泛應(yīng)用，耐藥菌株增多有直接關(guān)系。但葡萄球菌屬在我院檢出率低，數(shù)據(jù)少，耐藥率變化有局限性。

醫(yī)療機(jī)構(gòu)中，細(xì)菌耐藥性增加的一個(gè)重要原因是不合理使用抗菌藥物。因此，通過多部門合作的抗菌藥物管理方案（antimicrobial stewardship project，ASP），國(guó)內(nèi)稱作抗菌藥物科學(xué)化管理（antimicrobial stewardship）減少不必要抗菌藥物的使用，被認(rèn)為是降低細(xì)菌耐藥性的有效措施。部分醫(yī)院通過“斬首”的方式即簡(jiǎn)單地暫停使用量居于第一或前幾名的抗菌藥物對(duì)遏制細(xì)菌耐藥未必是一種有效方法。就整體水平而言，抗菌藥物的使用與耐藥有關(guān)。但在個(gè)體水平上，抗菌藥物使用前與后續(xù)的耐藥間的關(guān)系復(fù)雜且是非線性的[10]。同時(shí)暫停一種或幾種抗菌藥物的使用必將導(dǎo)致其他抗菌藥物用量的增加。因此除全面提高抗菌藥物管理與合理應(yīng)用外，尚需注重醫(yī)院感染預(yù)防與控制措施的有效落實(shí)，包括加強(qiáng)病房及醫(yī)療設(shè)備的清潔消毒以減少污染、優(yōu)化手衛(wèi)生和多重耐藥菌患者的接觸隔離以減少交叉感染、加快感染患者的臨床診斷流程等，最大限度降低耐藥菌感染發(fā)生率，有效降低抗菌藥物使用率和使用量，才能有效遏制細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。