張夢(mèng)然，劉金梅，弓建華，劉秀均

?

壞死性凋亡與腫瘤治療

張夢(mèng)然，劉金梅，弓建華，劉秀均

100050 北京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所腫瘤室（張夢(mèng)然、弓建華、劉秀均）；250022 濟(jì)南，山東特殊教育職業(yè)學(xué)院（劉金梅）

在多細(xì)胞生物個(gè)體中，細(xì)胞增殖和死亡之間的動(dòng)態(tài)平衡是維持生物體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的必要條件，也是生物體生長(zhǎng)發(fā)育的重要條件之一。當(dāng)體內(nèi)細(xì)胞過(guò)度增殖或細(xì)胞正常死亡受到抑制時(shí)，惡性腫瘤的發(fā)生率大大增加。因此，有研究者認(rèn)為，惡性腫瘤的兩大顯著特征為細(xì)胞無(wú)限增殖和死亡抑制[1]。在傳統(tǒng)意義上，人們將細(xì)胞的死亡分為調(diào)控型和非調(diào)控型兩類(lèi)。然而，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞壞死也可以像細(xì)胞凋亡一樣受到遺傳物質(zhì)的調(diào)控，這是一種新型的細(xì)胞死亡機(jī)制。因其由基因控制但細(xì)胞形態(tài)表現(xiàn)為細(xì)胞壞死，所以又稱(chēng)為壞死性凋亡，并且其調(diào)控過(guò)程不經(jīng)含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（caspase）介導(dǎo)。大量的研究證明，壞死性凋亡或程序性壞死在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移以及耐藥中發(fā)揮著重要的作用。本文將對(duì)壞死性凋亡機(jī)制及其有別于凋亡、壞死等的特點(diǎn)，在腫瘤治療中的潛在應(yīng)用等做簡(jiǎn)單闡述，以期為腫瘤治療提供新靶點(diǎn)、新思路。

1 壞死性凋亡是一種重要的細(xì)胞死亡形式

隨著研究的深入，越來(lái)越多的細(xì)胞死亡方式被發(fā)現(xiàn)和命名，例如凋亡、壞死、自噬、裂亡、脹亡、類(lèi)凋亡、鐵凋亡及壞死性凋亡等[2]。凋亡和壞死是人們認(rèn)識(shí)最早也是最經(jīng)典的兩種細(xì)胞死亡方式。前者作為一種由遺傳基因控制的細(xì)胞自主、有序的死亡方式，不僅是生物體內(nèi)絕大多數(shù)細(xì)胞在特定的生長(zhǎng)發(fā)育階段都會(huì)發(fā)生的現(xiàn)象，而且是生物體內(nèi)細(xì)胞保持正常活性和功能必不可少的過(guò)程。與凋亡不同的是，壞死一般情況下被認(rèn)為是非可控的，是從形態(tài)學(xué)上的特點(diǎn)來(lái)定義的一種死亡方式。外界抑制因素過(guò)強(qiáng)可直接引起壞死，是一種受環(huán)境影響的細(xì)胞被動(dòng)死亡。然而，近年來(lái)的研究表明，細(xì)胞壞死也可以受到細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路調(diào)控，它可以不經(jīng) caspase 介導(dǎo)，因此在凋亡通路被抑制時(shí)仍然可以發(fā)揮作用，其細(xì)胞形態(tài)學(xué)表現(xiàn)與常規(guī)壞死一致。2005 年，Degterev等[3]首次發(fā)現(xiàn)并命名了受調(diào)節(jié)的壞死。這其中包含多種方式，如繼發(fā)性壞死、自死亡、鐵凋亡、細(xì)胞焦亡、PARP-1 依賴(lài)性細(xì)胞死亡、壞死性凋亡、親環(huán)素壞死等。其具有壞死的形態(tài)學(xué)特征，如細(xì)胞核碎裂、細(xì)胞和細(xì)胞器腫脹以及細(xì)胞質(zhì)膜破裂等。

越來(lái)越多的研究表明，壞死性凋亡是一種重要的細(xì)胞死亡機(jī)制。在許多免疫系統(tǒng)疾病、慢性腎臟病、腦缺血、心肌缺血、急性和慢性神經(jīng)退行性疾病、腫瘤等多種人類(lèi)病理活動(dòng)中具有重要作用[4-5]。

2 壞死性凋亡的胞內(nèi)分子機(jī)制

細(xì)胞的壞死性凋亡是一個(gè)機(jī)體主動(dòng)的、依賴(lài)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的過(guò)程，由相應(yīng)配體通過(guò)激活死亡受體而觸發(fā)。與 Fas 蛋白的死亡結(jié)構(gòu)域相似，這一細(xì)胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)域是種附屬信號(hào)蛋白的結(jié)合位點(diǎn)，這些蛋白包括 Fas 相關(guān)死亡區(qū)段結(jié)合蛋白（FADD）、TNFR-1 相關(guān)死亡區(qū)段結(jié)合蛋白（TRADD）和 TNFR 相關(guān)因子 2（TRAF2）。其中，細(xì)胞內(nèi) caspase 活性是否受到抑制是壞死性凋亡能否被完全激活的關(guān)鍵因素。

2.1 壞死性凋亡的上游信號(hào)

壞死性凋亡與凋亡有著共同的上游信號(hào)元件，其中研究最多最深入的是腫瘤壞死因子受體 1（TNFR1，又稱(chēng)作 p60、p55、CD120a）。TNFR1 又稱(chēng)為腫瘤壞死因子受體超家族成員 1A（TNFRSF 1A），是一種普遍存在的膜受體，屬于死亡受體的一種。死亡受體是在細(xì)胞膜表面發(fā)現(xiàn)的一組細(xì)胞表面標(biāo)記，是指在腫瘤壞死因子受體超家族中含有死亡結(jié)構(gòu)域的成員，例如 TNFR1、Fas 受體 DR4 和DR5[6]，與相應(yīng)的配體結(jié)合后，可以通過(guò)自身結(jié)構(gòu)的變化，將胞外信號(hào)向細(xì)胞內(nèi)部傳遞。TNFR1 上面的死亡結(jié)構(gòu)域是一段約 70 個(gè)氨基酸的序列，這對(duì)于 TNF-α 啟動(dòng)細(xì)胞凋亡是必需的。此外 TNFR1 還可以與銜接蛋白 TNF 受體相關(guān)的死亡結(jié)構(gòu)域蛋白（TRADD）和 TNF 受體相關(guān)因子（TRAF2）相互作用，并在受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。

如圖 1 所示，TNF-α 首先與細(xì)胞膜上受體 TNFR1 結(jié)合，從而觸發(fā) TNF-α 的三聚化以及 TNFR1 的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域相關(guān)complex I 的組裝，其中 complex I 是由 TRADD、TRAF2、胞內(nèi)凋亡蛋白抑制因子 1（cIAP1 / 2）和受體相互作用蛋白 1（RIP1）組成。在 complex I 中，對(duì)活性調(diào)控起著關(guān)鍵作用的是 cIAP1、cIAP2 及 RIP1 等分子的泛素化，在不同情況下會(huì)激活下游不同的信號(hào)通路，并決定細(xì)胞的最終結(jié)局是存活、凋亡還是壞死性凋亡[7]。

2.2 complex I 的激活

在 complex I 的激活中，RIP1 作為關(guān)鍵蛋白首先被多種泛素化迅速修飾，然后泛素化的 RIP1 作為 IKK 復(fù)合體調(diào)節(jié)亞基（NEMO）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子激酶 1（TAK1）招募的支架，可以分別引起 NF-κB 和 MAPK 激酶通路的激活[8]。這兩條途徑均可抑制 caspase8 的活化從而提高細(xì)胞的存活率；第二種情況是在缺少 cIAP1 或細(xì)胞 FLICE 抑制蛋白（cFLIP）時(shí)，RIP1 與 Fas 相關(guān)死亡域蛋白（FADD）和 caspase8 形成胞漿復(fù)合物 IIa，進(jìn)而激活 caspase 級(jí)聯(lián)并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在 caspase8 活性受到抑制的條件下，出現(xiàn)了第三種情況，即 RIP1 與 RIP3 和混合譜系激酶結(jié)構(gòu)域蛋白（混合連接激酶結(jié)構(gòu)域樣蛋白，MLKL）共同形成了 complex IIb，介導(dǎo)壞死性凋亡。隨后，在 complex IIb 中 RIP3 和 MLKL 被磷酸化并轉(zhuǎn)運(yùn)至質(zhì)膜，介導(dǎo)膜透化。

圖 1 TNFR1 介導(dǎo)的細(xì)胞存活、凋亡和壞死性凋亡通路

2.3 RIP1 的磷酸化

RIP1 作為壞死性凋亡的關(guān)鍵蛋白之一，其在 complex I 介導(dǎo)細(xì)胞存活的通路中扮演支架的角色，壞死桿菌素 1（Nec-1）可以抑制 RIP1 的激酶作用，而對(duì) TNF 誘導(dǎo)的 NF-κB 通路沒(méi)有影響[7]。Nec-1 可以抑制細(xì)胞的壞死性凋亡，這表明了 RIP1 的激酶活性對(duì)壞死性凋亡至關(guān)重要[9]。在 complex IIb 中包括 RIP1、RIP3、 MLKL 、FADD 和 caspase8。但其中的 caspase8 必須保持無(wú)活性[10]，以確保它不會(huì)使RIP1 切割。同時(shí)有研究通過(guò) RIP1 激酶敲除突變小鼠實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了 RIP1 激酶對(duì)壞死性凋亡是必要的。實(shí)驗(yàn)使用表達(dá)催化失活的 D138N 或 K45A RIP1 等位基因的突變小鼠和細(xì)胞，其對(duì) TNF 誘導(dǎo)的壞死具有高度抗性[11]。

2.4 RIP3 的磷酸化

RIP3 是壞死性凋亡的關(guān)鍵下游介質(zhì)[12]，其轉(zhuǎn)錄后修飾對(duì)調(diào)節(jié)壞死性凋亡非常重要。磷酸化的 RIP1 和 RIP3 通過(guò) RIP 同源相互作用基序（RHIM）相互結(jié)合，形成壞死復(fù)合物。RIP1 在 Ser204 處磷酸化 RIP3 是促進(jìn)壞死性凋亡的關(guān)鍵，RIP1 與 RIP3 相互作用引起的最關(guān)鍵變化的是后者的磷酸化。另外，RIP3 的二聚化也可以直接導(dǎo)致其自磷酸化從而激活下游的 MLKL，引起細(xì)胞壞死性凋亡[13-17]。RIP3 的激酶活性對(duì)于由 TNF 刺激引起的壞死性凋亡也是重要的，對(duì)于完全缺乏 RIP3 的突變小鼠來(lái)說(shuō)，由于受到TNF 誘導(dǎo)的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）的保護(hù)，小鼠可以正常發(fā)育。但是對(duì)于催化失活的 D161N RIP3 等位基因突變小鼠，則會(huì)以基因劑量依賴(lài)的方式激活 caspase8 依賴(lài)性細(xì)胞凋亡導(dǎo)致早期胚胎致死[18]。

2.5 MLKL 的激活

MLKL 是目前有報(bào)道的壞死性凋亡最具代表性的下游效應(yīng)物，是 RIP3 的下游底物[19-20]，在小鼠的 S345/T349 位和人的 T357/S358 位被磷酸化。隨后，通過(guò)構(gòu)象變化將 p-MLKL 轉(zhuǎn)化為八聚體，易位至質(zhì)膜上，并在質(zhì)膜上形成孔，從而使質(zhì)膜透化[21]。活化的 MLKL 除質(zhì)膜外還可能移位至細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器膜，導(dǎo)致線粒體和溶酶體的透化[22-23]。其中，肌醇磷酸（IP）作為一種新發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)壞死性凋亡的分子，是 MLKL 寡聚化和定位于質(zhì)膜的關(guān)鍵因子[24]。

3 壞死性凋亡與惡性腫瘤密切相關(guān)

眾所周知，癌癥的發(fā)生與細(xì)胞死亡密切相關(guān)，除細(xì)胞凋亡外，壞死性凋亡同樣也與癌癥的發(fā)展有關(guān)。然而，有研究證明，壞死性凋亡在癌癥進(jìn)展和發(fā)展中起著雙重作用[25]。其中，靶向壞死蛋白對(duì)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展具有雙重影響[26]。

一般研究認(rèn)為，壞死性凋亡的功能障礙與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。例如，RIP3 的表達(dá)在患有急性髓性白血?。ˋML）的患者中顯著下調(diào)，急性髓性白血病是已知阻斷造血分化和細(xì)胞死亡的侵襲性造血系統(tǒng)惡性腫瘤。RIP3 的減少降低了造血細(xì)胞的死亡，這與 AML 的發(fā)生有關(guān)[27]。另有一項(xiàng)研究報(bào)道，RIP3 的遺傳缺陷通過(guò)增加白血病起始細(xì)胞的積累將 FLT3-ITD 和 RUNXETO 驅(qū)動(dòng)的小鼠骨髓增殖轉(zhuǎn)變?yōu)?AML[28]。因此，RIP3 在 AML 發(fā)病機(jī)制中的作用可能由細(xì)胞環(huán)境決定。此外，MLKL 的低表達(dá)與手術(shù)后結(jié)腸癌患者的總體存活率降低相關(guān)[29]。MLKL 在胰腺癌和宮頸鱗狀細(xì)胞癌中也被下調(diào)，其中血漿中低水平的 MLKL 預(yù)示胰腺癌和卵巢癌的預(yù)后不良[30-31]?？偠灾?，該信息為研究腫瘤發(fā)展中的壞死蛋白提供了研究方向。

近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞對(duì)壞死性凋亡的抵抗往往是由癌基因介導(dǎo)的，這表明從壞死性凋亡中逃脫可能是類(lèi)似于逃避細(xì)胞凋亡的腫瘤潛在標(biāo)志[32]。

4 壞死性凋亡在腫瘤治療中的研究進(jìn)展

研究已經(jīng)證明通過(guò)傳統(tǒng)的壞死性凋亡誘導(dǎo)物或現(xiàn)有的化學(xué)治療劑可以使許多癌細(xì)胞系發(fā)生壞死，這些癌細(xì)胞系涵蓋幾乎所有的常見(jiàn)癌癥類(lèi)型，尤其是結(jié)直腸癌細(xì)胞和造血系統(tǒng)腫瘤（例如白血病和多發(fā)性骨髓瘤）對(duì)壞死性凋亡誘導(dǎo)物更敏感[33]。

基于壞死性凋亡的腫瘤治療是現(xiàn)今抗腫瘤治療的新策略，但其可行性仍然存在很大爭(zhēng)議。支持者認(rèn)為，由于壞死性凋亡和細(xì)胞凋亡通過(guò)不同的信號(hào)通路發(fā)揮作用，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的壞死性凋亡有潛力作為治療抗細(xì)胞凋亡的惡性腫瘤的替代療法。根據(jù)現(xiàn)階段的研究，這個(gè)假設(shè)已經(jīng)被初步驗(yàn)證。但質(zhì)疑者則認(rèn)為，在許多癌細(xì)胞中已經(jīng)觀察到壞死機(jī)制存在先天或后天缺陷，使用的壞死誘導(dǎo)物是否能選擇性地殺死癌細(xì)胞而不干擾正常細(xì)胞活動(dòng)以及是否會(huì)導(dǎo)致生物體內(nèi)去炎癥作用等問(wèn)題仍然有待進(jìn)一步的研究。

事實(shí)上，除了已有證據(jù)表明的天然產(chǎn)物，如紫草醌等可以誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生壞死性凋亡，許多最近已被批準(zhǔn)用于臨床試驗(yàn)的傳統(tǒng)化療或分子靶向藥物，已在某些癌癥類(lèi)型中被鑒定為癌癥壞死誘導(dǎo)物[34-35]，如 VEGFR 抑制劑、m-TOR 抑制劑等。在癌細(xì)胞中誘導(dǎo)壞死并不一定對(duì)正常細(xì)胞有毒性甚至導(dǎo)致嚴(yán)重的體內(nèi)副作用。同時(shí)，為了進(jìn)一步增強(qiáng)藥物的特異性和選擇性，也可考慮使用壞死誘導(dǎo)物與腫瘤靶向藥物結(jié)合，以增加藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞作用的特異性[36]，如使用 IFN-γ 與蛋白酶體抑制劑硼替佐米聯(lián)用來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞。

5 總結(jié)與展望

作為一種不同于傳統(tǒng)理論的細(xì)胞死亡方式，壞死性凋亡受到了越來(lái)越廣泛的關(guān)注。它能夠誘導(dǎo)與抑制機(jī)體多種疾病的發(fā)展與變化。壞死性凋亡的激活過(guò)程涉及死亡受體的激活，細(xì)胞存活及凋亡通路抑制，complex I、complex IIb 的形成及 MLKL 磷酸化激活生成壞死小體。進(jìn)一步深入研究壞死性凋亡在機(jī)體內(nèi)特別是惡性腫瘤中的作用，不僅有利于加深對(duì)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子、機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)維持的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，而且對(duì)腫瘤治療靶點(diǎn)的確證、新型治療藥物的研究以及腫瘤耐藥機(jī)制研究也具有重要意義。

[1] Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell, 2011, 144(5):646-674.

[2] Kreuzaler P, Watson CJ. Killing a cancer: What are the alternatives? Nat Rev Cancer, 2012, 12(6):411-424.

[3] Degterev A, Huang Z, Boyce M, et al. Chemical inhibitor of nonapoptotic cell death with therapeutic potential for ischemic brain injury. Nat Chem Biol, 2005, 1(2):112-119.

[4] Jouan-Lanhouet S, Riquet F, Duprez L, et al. Necroptosis, in vivo detection in experimental disease models. Semin Cell Dev Biol, 2014, 35:2-13.

[5] Barbosa LA, Fiuza PP, Borges LJ, et al. RIPK1-RIPK3-MLKL- associated necroptosis drives Leishmania infantum killing in neutrophils. Front Immunol, 2018, 9:1818.

[6] Bhardwaj A, Aggarwal BB. Receptor-mediated choreography of life and death. J Clin Immunol, 2003, 23(5):317-332.

[7] Zhou W, Yuan J. Necroptosis in health and diseases. Semin Cell Dev Biol, 2014, 35:14-23.

[8] Micheau O, Tschopp J. Induction of TNF receptor I-mediated apoptosis via two sequential signaling complexes. Cell, 2003, 114(2): 181-190.

[9] Davis CW, Hawkins BJ, Ramasamy S, et al. Nitration of the mitochondrial complex I subunit NDUFB8 elicits RIP1- and RIP3-mediated necrosis. Free Radic Biol Med, 2010, 48(2):306-317.

[10] Vercammen D, Beyaert R, Denecker G, et al. Inhibition of caspases increases the sensitivity of L929 cells to necrosis mediated by tumor necrosis factor. J Exp Med, 1998, 187(9):1477-1485.

[11] Smith CC, Davidson SM, Lim SY, et al. Necrostatin: a potentially novel cardioprotective agent? Cardiovasc Drugs Ther, 2007, 21(4): 227-233.

[12] Cho YS, Challa S, Moquin D, et al. Phosphorylation-driven assembly of the RIP1-RIP3 complex regulates programmed necrosis and virus-induced inflammation. Cell, 2009, 137(6):1112-1123.

[13] Vandenabeele P, Declercq W, Van Herreweghe F, et al. The role of the kinases RIP1 and RIP3 in TNF-induced necrosis. Sci Signal, 2010, 3(115):re4.

[14] Degterev A, Zhou W, Maki JL, et al. Assays for necroptosis and activity of RIP kinases. Methods in Enzymol, 2014, 545:1-33.

[15] He S, Wang L, Miao L, et al. Receptor interacting protein kinase-3 determines cellular necrotic response to TNF-alpha. Cell, 2009, 137(6):1100-1111.

[16] Chen W, Zhou Z, Li L, et al. Diverse sequence determinants control human and mouse receptor interacting protein 3 (RIP3) and mixed lineage kinase domain-like (MLKL) interaction in necroptotic signaling. J Biol Chem, 2013, 288(23):16247-16261.

[17] Zhang DW, Shao J, Lin J, et al. Rip3, an energy metabolism regulator that switches TNF-induced cell death from apoptosis to necrosis. Science, 2009, 325(5938):332-336.

[18] Raju S, Whalen DM, Mengistu M, et al. Kinase domain dimerization drives RIPK3-dependent necroptosis. Sci Signal, 2018, 11(544): eaar2188.

[19] Murphy JM, Czabotar PE, Hildebrand JM, et al. The pseudokinase MLKL mediates necroptosis via a molecular switch mechanism. Immunity, 2013, 39(3):443-453.

[20] Sun L, Wang H, Wang Z, et al. Mixed lineage kinase domain-like protein mediates necrosis signaling downstream of RIP3 kinase. Cell, 2012, 148(1-2):213-227.

[21] Wu J, Huang Z, Ren J, et al. Mlkl knockout mice demonstrate the indispensable role of MLKL in necroptosis. Cell Res, 2013, 23(8): 994-1006.

[22] Huang D, Zheng X, Wang ZA, et al. The MLKL channel in necroptosis is an octamer formed by tetramers in a dyadic process. Mol Cell Biol, 2017, 37(5):e00497-16.

[23] Davies KA, Tanzer MC, Griffin MDW, et al. The brace helices of MLKL mediate interdomain communication and oligomerisation to regulate cell death by necroptosis. Cell Death Differ, 2018, 25(9): 1567-1580.

[24] Dovey CM, Diep J, Clarke BP, et al. MLKL requires the inositol phosphate code to execute necroptosis. Mol Cell, 2018, 70(5):936-948, e7.

[25] Wang Z, Guo LM, Zhou HK, et al. Using drugs to target necroptosis: Dual roles in disease therapy. Histol Histopathol, 2018, 33(8):773- 789.

[26] Jiao D, Cai Z, Choksi S, et al. Necroptosis of tumor cells leads to tumor necrosis and promotes tumor metastasis. Cell Res, 2018, 28(8): 868-870.

[27] Nugues AL, El Bouazzati H, Hetuin D, et al. RIP3 is downregulated in human myeloid leukemia cells and modulates apoptosis and caspase-mediated p65/RelA cleavage. Cell Death Dis, 2014, 5:e1384.

[28] H?ckendorf U, Yabal M, Herold T, et al. RIPK3 restricts myeloid leukemogenesis by promoting cell death and differentiation of leukemia initiating cells. Cancer Cell, 2016, 30(1):75-91.

[29] Li X, Guo J, Ding AP, et al. Association of mixed lineage kinase domain-like protein expression with prognosis in patients with colon cancer. Technol Cancer Res Treat, 2017, 16(4):428-434.

[30] Seldon CS, Colbert LE, Hall WA, et al. Chromodomain-helicase-DNA binding protein 5, 7 and pronecrotic mixed lineage kinase domain-like protein serve as potential prognostic biomarkers in patients with resected pancreatic adenocarcinomas. World J Gastrointest Oncol, 2016, 8(4):358-365.

[31] Ruan J, Mei L, Zhu Q, et al. Mixed lineage kinase domain-like protein is a prognostic biomarker for cervical squamous cell cancer. Int J Clin Exp Pathol, 2015, 8(11):15035-15038.

[32] Najafov A, Zervantonakis IK, Mookhtiar AK, et al. BRAF and AXL oncogenes drive RIPK3 expression loss in cancer. PLoS Biol, 2018, 16(8):e2005756.

[33] Su Z, Yang Z, Xie L, et al. Cancer therapy in the necroptosis era. Cell Death Differ, 2016, 23(5):748-756.

[34] Razaghi A, Heimann K, Schaeffer PM, et al. Negative regulators of cell death pathways in cancer: Perspective on biomarkers and targeted therapies. Apoptosis, 2018, 23(2):93-112.

[35] Martin-Sanchez D, Fontecha-Barriuso M, Sanchez-Ni?o MD, et al. Cell death-based approaches in treatment of the urinary tract-associated diseases: A fight for survival in the killing fields. Cell Death Dis, 2018, 9(2):118.

[36] Wang X, Yousefi S, Simon HU. Necroptosis and neutrophil-associated disorders. Cell Death Dis, 2018, 9(2):111.

“重大新藥創(chuàng)制”國(guó)家科技重大專(zhuān)項(xiàng)（2018ZX09711001- 009-003）；中央級(jí)公益性科研院所基本科研業(yè)務(wù)專(zhuān)項(xiàng)（2016ZX350056）

弓建華，Email：ann_gong@hotmail.com；劉秀均，Email：liuxiujun2000@163.com

2019-01-16

10.3969/j.issn.1673-713X.2019.02.012