梁璐

（商丘市第一人民醫(yī)院腫瘤科，河南 商丘 476000）

腦膠質(zhì)瘤為中樞神經(jīng)系統(tǒng)多發(fā)腫瘤，發(fā)病率占據(jù)全部顱內(nèi)腫瘤的40%以上，且其中惡性膠質(zhì)瘤占膠質(zhì)瘤77.5%左右[1]。惡性腦膠質(zhì)瘤的生物學(xué)行為呈現(xiàn)浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，侵襲性強(qiáng)，采取根治性切除術(shù)治療后，正常組織內(nèi)仍可能殘留腫瘤細(xì)胞，預(yù)后不良，復(fù)發(fā)率較高，復(fù)發(fā)后中位生存期僅為3～9個(gè)月，極大威脅患者的生命安全[2-3]。目前尚無治療復(fù)發(fā)惡性腦膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)方法，故尋找有效治療方案引起臨床高度重視。貝伐單抗屬人源性腫瘤血管抑制劑（VEGFR）單克隆抗體之一，具有良好抗腫瘤血管形成作用，被廣泛用于肺癌、直腸癌治療中。替莫唑胺為新型烷化劑類抗腫瘤藥之一，能穿過血腦屏障，聚集于腦腫瘤組織內(nèi)，致使腫瘤細(xì)胞DNA烷基化，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用[4]。本研究選取復(fù)發(fā)惡性腦膠質(zhì)瘤患者84例為研究對(duì)象，采用貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺治療，探討兩種藥物聯(lián)合使用對(duì)復(fù)發(fā)惡性腦膠質(zhì)瘤疾病控制率及生存周期的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年12月—2015年12月我院收治的復(fù)發(fā)惡性腦膠質(zhì)瘤患者84例，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各42例。觀察組男23例，女19例；年齡23～74歲，平均年齡（49.28±12.57）歲；病理類型：間變性星形細(xì)胞瘤27例，多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤15例。對(duì)照組男24例，女18例；年齡24～72歲，平均年齡（48.75±12.03）歲；病理類型：間變性星形細(xì)胞瘤26例，多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤16例。兩組性別等基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審批通過。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①經(jīng)病理檢查確診為惡性腦膠質(zhì)瘤；②WHO分級(jí)為Ⅲ～Ⅳ級(jí)；③經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療后首次復(fù)發(fā)，且經(jīng)核磁共振成像（MRI）檢查證實(shí)；④存在可測(cè)量或者可評(píng)估病灶；⑤停用放療時(shí)間＞2個(gè)月；⑥知曉本研究并簽訂同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①并發(fā)嚴(yán)重心、肺、腎、肝等臟器功能障礙者；②存在出血傾向、凝血功能障礙、腦出血史、腦栓塞史、嚴(yán)重高血壓病史、嚴(yán)重顱內(nèi)感染者；③既往接受過貝伐單抗、替莫唑胺治療者。

1.4 方法

對(duì)照組采取貝伐單抗[Roche Pharma(Switzerland)Ltd，批準(zhǔn)文號(hào)：S20120069]治療：5 mg/kg，靜注，2周/次，2周為1個(gè)治療周期。于此基礎(chǔ)上觀察組聯(lián)合替莫唑胺（江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20040637）治療：150 mg/m2，qd，口服，連用 7 d，停用7 d，2周為1個(gè)治療周期。兩組均持續(xù)用藥至出現(xiàn)病情進(jìn)展，或產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，患者無法耐受治療。

1.5 觀察指標(biāo)

①治療每2個(gè)周期進(jìn)行1次頭部MRI檢查，明確治療效果，并依據(jù)WHO實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)分為疾病進(jìn)展（目標(biāo)病灶最大直徑和最大垂直橫徑乘積增大≥25%，維持時(shí)間超過4周，或者出現(xiàn)新病灶）、疾病穩(wěn)定（目標(biāo)病灶最大直徑和最大垂直橫徑乘積降低不足50%，且增大不足25%，維持時(shí)間超過4周，未見新病灶）、部分緩解（目標(biāo)病灶最大直徑和最大垂直橫徑乘積降低≥50%，維持時(shí)間超過4周，且未見新病灶）、完全緩解（目標(biāo)病灶完全消失，維持時(shí)間超過4周，且未見新病灶）[5]。

疾病控制率=（疾病穩(wěn)定+部分緩解+完全緩解）/總例數(shù)×100%。

②依據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所CTC 3.0標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)兩組毒副反應(yīng)，包括輕度毒副反應(yīng)（0～Ⅱ級(jí)）、重度毒副反應(yīng)（Ⅲ～Ⅳ級(jí)）。③治療后隨訪6個(gè)月，比較兩組中位無進(jìn)展生存時(shí)間（患者由開始治療到病情進(jìn)展時(shí)間）、6個(gè)月無進(jìn)展生存率，并以SF-36量表中的軀體疼痛、生理功能、情感職能、精神狀態(tài)、社會(huì)功能5個(gè)維度評(píng)估患者生活質(zhì)量，分值范圍均為0～100分，分值越高生活質(zhì)量越高。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

通過SPSS 18.0分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以“x±s”表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果

所有患者均至少完成4個(gè)周期化療后評(píng)定治療效果，觀察組疾病控制率為83.33%，高于對(duì)照組的64.29%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 毒副反應(yīng)

兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

2.3 生活質(zhì)量

治療前兩組軀體疼痛、生理功能、情感職能、精神狀態(tài)、社會(huì)功能等生活質(zhì)量評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組上述生活質(zhì)量各維度評(píng)分均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

2.4 中位無進(jìn)展生存時(shí)間、6個(gè)月無進(jìn)展生存率

經(jīng)治療，觀察組中位無進(jìn)展生存時(shí)間為34.9周，6個(gè)月無進(jìn)展生存率為54.76%（23/42）；對(duì)照組中位無進(jìn)展生存時(shí)間為21.6周，6個(gè)月無進(jìn)展生存率為33.33%（14/42）；觀察組中位無進(jìn)展生存時(shí)間及6個(gè)月無進(jìn)展生存率均較對(duì)照組提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 兩組治療效果比較

表2 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討論

惡性腦膠質(zhì)瘤為顱內(nèi)腫瘤常見類型，惡性程度高且增殖快，復(fù)發(fā)率高，同時(shí)復(fù)發(fā)后療效和預(yù)后差。目前臨床對(duì)于復(fù)發(fā)惡性腦膠質(zhì)瘤尚未有統(tǒng)一治療方案，采取再程放療、再手術(shù)等方式治療后，患者生存時(shí)間仍未明顯提高。故尋找復(fù)發(fā)惡性腦膠質(zhì)瘤的安全、有效治療方案得到臨床重點(diǎn)關(guān)注。

隨近年來研究逐漸深入發(fā)現(xiàn)，腦膠質(zhì)瘤患者多存在血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）過度表達(dá)，且VEGF表達(dá)水平與腫瘤轉(zhuǎn)移、侵襲以及放化療抵抗有密切關(guān)系[6]。腫瘤組織內(nèi)新生血管為連接機(jī)體與腫瘤的橋梁，可為腫瘤新陳代謝和轉(zhuǎn)移侵襲提供條件[7]。因此抗血管靶向治療為臨床治療復(fù)發(fā)惡性腦膠質(zhì)瘤提供了新方向。貝伐單抗為重組人源化單克隆抗體之一，在2004年獲得FDA批準(zhǔn)于美國(guó)上市，屬世界上第1個(gè)被批準(zhǔn)應(yīng)用于阻止腫瘤血管異常生長(zhǎng)的單克隆抗體類藥物，作用機(jī)制為能以VEGF為靶點(diǎn)，同內(nèi)源性VEGF競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合受體，阻止內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂，進(jìn)而促使現(xiàn)存腫瘤血管退化，抑制新生血管生成，最終起到阻斷腫瘤生長(zhǎng)所需氧氣、血液及其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，抑制腫瘤生長(zhǎng)并使存活腫瘤血管正常化的作用[8]。

陳寶師等研究指出，在貝伐單抗治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用替莫唑胺可進(jìn)一步提高治療效果，延長(zhǎng)患者生存期[9]。替莫唑胺為一種低毒、高效、廣譜的新型烷化劑類抗腫瘤藥，于生理pH值下可經(jīng)非酶轉(zhuǎn)化成活性產(chǎn)物5-（3-甲基）-1-三氮烯-1-咪唑基-4-氨甲酰（MTIC），進(jìn)而起到抗腫瘤作用；且該藥口服后可迅速被機(jī)體吸收，生物利用率接近100%，可較易穿過血腦屏障，親脂性極高，同時(shí)能優(yōu)先聚集于腦腫瘤組織內(nèi)，作用在腫瘤細(xì)胞分裂的各個(gè)時(shí)期，致使腫瘤細(xì)胞DNA烷基化，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)治療觀察組疾病控制率顯著高于對(duì)照組，中位無進(jìn)展生存時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組，且6個(gè)月無進(jìn)展生存率亦高于對(duì)照組（P＜0.05）。說明采取貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺治療可顯著提高疾病控制率，延長(zhǎng)患者生存周期。究其原因?yàn)閮伤幾饔脵C(jī)制不同，聯(lián)合使用可起到互相輔助、互相補(bǔ)充、互相協(xié)同作用，進(jìn)而提高治療效果。本研究中，兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較無顯著差異（P＞0.05）。說明聯(lián)合用藥不會(huì)明顯增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，安全性較高。本研究中，治療后6個(gè)月觀察組軀體疼痛、生理功能、情感職能、精神狀態(tài)、社會(huì)功能等生活質(zhì)量評(píng)分均高于對(duì)照組（P＜0.05）。提示聯(lián)合治療可提高患者生活質(zhì)量。推測(cè)其原因與聯(lián)合用藥后患者疾病進(jìn)展得以控制、身心負(fù)擔(dān)減輕、日常生活能力提高等相關(guān)。

綜上所述，予以復(fù)發(fā)惡性腦膠質(zhì)瘤患者貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺治療可顯著提高疾病控制率，延長(zhǎng)患者生存周期，提高生活質(zhì)量，且安全性較高。但本研究條件有限，選擇樣本量較少，并僅為本院住院患者，有待臨床多渠道、多中心選取樣本進(jìn)一步探討。