《耐藥脊柱結(jié)核臨床診療專家共識》編寫組
作者單位:中國防癆協(xié)會臨床專業(yè)分會骨結(jié)核專業(yè)委員會;華北骨結(jié)核聯(lián)盟;《中國防癆雜志》期刊社
耐藥結(jié)核病是目前結(jié)核病治療領(lǐng)域的難點,骨關(guān)節(jié)結(jié)核尤其是脊柱結(jié)核是一種常見的肺外繼發(fā)性結(jié)核病,耐藥問題嚴重影響脊柱結(jié)核患者預后,并大大增加外科手術(shù)風險。為及時交流國內(nèi)外關(guān)于耐藥脊柱結(jié)核診斷與治療的科研成果和經(jīng)驗,掌握最新學術(shù)動態(tài),提高骨關(guān)節(jié)結(jié)核的診療水平,進一步推動我國骨關(guān)節(jié)結(jié)核診治工作的規(guī)范化進程,由首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院主辦,天津市海河醫(yī)院、河北省胸科醫(yī)院及內(nèi)蒙古自治區(qū)第四醫(yī)院共同參與的“耐藥脊柱結(jié)核臨床診療論壇暨第一屆京津冀蒙骨關(guān)節(jié)結(jié)核診療研討會”于2018年3月30日在首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院召開,與會專家從耐藥脊柱結(jié)核的新診斷技術(shù)、手術(shù)治療時機、手術(shù)入路方式等,討論總結(jié)了耐藥脊柱結(jié)核的藥物治療及手術(shù)診療規(guī)范,并對幾例臨床疑難病例進行深入的分析研究,并商討一致形成了本耐藥脊柱結(jié)核臨床診治的初步共識。該共識旨在規(guī)范我國對耐藥脊柱結(jié)核的規(guī)范化的診斷流程和治療策略,進一步提高我國耐藥脊柱結(jié)核的診治水平。
耐藥脊柱結(jié)核是由耐藥結(jié)核分枝桿菌感染脊柱而罹患的疾病。耐藥脊柱結(jié)核多樣化,正確的分析分型對于指導治療有重要意義,目前耐藥脊柱結(jié)核按照WHO[1]公布的相關(guān)標準分為:(1)單耐藥脊柱結(jié)核:患者脊柱感染的結(jié)核分枝桿菌經(jīng)體外藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)證實對1種抗結(jié)核藥物耐藥;其中單耐利福平(RFP)者往往容易轉(zhuǎn)變?yōu)槟投嗨幗Y(jié)核病,所以在治療上等同于耐多藥結(jié)核病。(2)多耐藥脊柱結(jié)核:患者脊柱感染的結(jié)核分枝桿菌經(jīng)體外藥敏試驗證實對1種以上的抗結(jié)核藥物耐藥,但不包括同時耐異煙肼(INH)和RFP。(3)耐多藥脊柱結(jié)核:是指對RFP和INH均具有耐藥性的脊柱結(jié)核。(4)廣泛耐藥脊柱結(jié)核:是指結(jié)核分枝桿菌對RFP和INH均具耐藥性的基礎(chǔ)上,還對全部氟喹諾酮類藥物及至少對二線抗結(jié)核藥物中的卡那霉素(Km)、卷曲霉素(Cm)和阿米卡星(Am)之一具有耐藥性的脊柱結(jié)核[2]。(5)對所有抗結(jié)核藥均耐藥的結(jié)核病(totaldrug-resistant TB,TDRTB);“所有”指對我國現(xiàn)有的并且能做藥敏試驗的所有抗結(jié)核藥[INH、Sm、乙胺丁醇(EMB)、RFP、Km、Cm、Am、丙硫異煙胺(Pto)、對氨基水楊酸鈉(PAS)、氧氟沙星(Ofx)、左氧氟沙星(Lfx)和利福噴丁(Rft)]耐藥,如同癌癥晚期一樣,會成為不治之癥。
耐藥脊柱結(jié)核臨床又分為原發(fā)耐藥和繼發(fā)耐藥兩種:(1)原發(fā)耐藥脊柱結(jié)核:指既往未接受過抗結(jié)核藥物治療的脊柱結(jié)核患者或者用抗結(jié)核藥物<1個月的患者,由于感染了耐藥結(jié)核分枝桿菌而對抗結(jié)核藥物耐藥。(2)獲得性耐藥脊柱結(jié)核:指在治療過程中出現(xiàn)與形成的對抗結(jié)核藥物耐藥,又稱繼發(fā)性耐藥。形成原因包括:不規(guī)律用藥;醫(yī)原性耐藥;藥物不良反應、心理因素等限制用藥;誤診誤治;等等[3]。
據(jù)2016年WHO[4]全球結(jié)核病報告,全球2015年新發(fā)結(jié)核病患者約為1040萬例。其中MDR-TB患者48萬例,約占全球結(jié)核病患者例數(shù)的20%,MDR-TB發(fā)病率為1.1%;在復治患者中,18.4%的患者至少對一種抗結(jié)核藥物耐藥,MDR-TB的發(fā)病率為7.0%[2]。
因中國的醫(yī)療環(huán)境,脊柱結(jié)核患者首診于綜合醫(yī)院,但綜合醫(yī)院往往沒有結(jié)核分枝桿菌檢測及培養(yǎng)、藥敏試驗的條件。在治療上,對抗結(jié)核藥物治療缺乏規(guī)范性認識,化療方案不合理,重手術(shù)、輕化療的情況屢見不鮮;加上醫(yī)生對患者健康教育及監(jiān)督不到位,造成了藥物搭配不合理、劑量不夠,以及患者不能規(guī)律用藥、療程不能堅持等,使脊柱結(jié)核繼發(fā)耐藥的發(fā)生越來越常見[5-6]。
首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院骨科統(tǒng)計了2015—2017年的脊柱結(jié)核患者,發(fā)現(xiàn)耐藥脊柱結(jié)核的發(fā)現(xiàn)例數(shù)逐年增高(表1);對各類藥物的耐藥率情況也不容樂觀(表2)。但這只是單中心數(shù)據(jù),缺乏多中心的大樣本數(shù)據(jù)與分析,需要進一步進行流行病學調(diào)查研究。
表1 北京胸科醫(yī)院骨科2015—2017年收治的
表2 各類抗結(jié)核藥物近3年在北京胸科醫(yī)院骨科進行耐藥性檢測的結(jié)果
注表中“-”表示未檢測
目前,可用的診斷耐藥脊柱結(jié)核的技術(shù)與方法包括:(1)實驗室檢測與病理學檢查。結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)(菌型檢測)、分子生物學檢測、病理分子生物學檢測,以及病理學檢查。送檢的標本包括靜脈血(多在患者發(fā)熱時檢查)、痰(并發(fā)肺結(jié)核者)、膿液、死骨、肉芽組織,其中尤以肉芽組織檢出陽性率高[7]。(2)無客觀實驗室證據(jù)支持的臨床判斷。包括綜合患者病史、臨床表現(xiàn)、影像學檢查表現(xiàn)、診斷性抗結(jié)核藥物治療等。
1.結(jié)核分枝桿菌的改良羅氏培養(yǎng):依照標本檢查對結(jié)核分枝桿菌進行分離培養(yǎng)和藥敏試驗,是骨關(guān)節(jié)結(jié)核耐藥性檢測最具權(quán)威性的臨床診斷標準。在臨床上已有幾十年的歷史[8]。該方法簡單、實用、推廣范圍廣,可對大多數(shù)(達18種之多)一線和二線的抗結(jié)核藥物進行臨床藥敏試驗[9]。但是該方法檢測的陽性率相對較低,加上結(jié)核分枝桿菌的自然生長周期長,往往出結(jié)果需要2~3個月。故不能充分實現(xiàn)臨床上早期診斷及早期治療的要求,但是其作為臨床重要的參考依據(jù)及治療依據(jù),目前仍然是必不可少的[10]。
2.全自動BACTEC MGIT 960分枝桿菌培養(yǎng)系統(tǒng)(簡稱“MGIT 960”)和BacT/ALERT 3D系統(tǒng):采用非放射液體培養(yǎng)系統(tǒng),使菌培養(yǎng)、菌種鑒定時間縮短(4~12 d),亦可行藥敏試驗,但主要針對4種一線抗結(jié)核藥物。但經(jīng)MGIT 960系統(tǒng)快速增菌后,接種于7H10培養(yǎng)基,可對包括一、二線抗結(jié)核藥物在內(nèi)的15種藥物行藥敏試驗,整個過程需時3周[11]。
3.分子生物學的相關(guān)技術(shù)[12]:這是目前較先進和快速的方法,根據(jù)檢測位點的基因突變情況判斷結(jié)核分枝桿菌的耐藥性,有直接測序法、微陣列基因芯片試驗法、多聚酶鏈式反應-單鏈構(gòu)象多態(tài)性全面分析法。包括:(1)GeneXpert MTB/RIF,是基于GeneXpert平臺以及real-PCR技術(shù)的結(jié)核分枝桿菌及利福平耐藥性檢測系統(tǒng),能快速出結(jié)果[13]。該技術(shù)在肺結(jié)核患者的痰液標本中,檢測結(jié)核分枝桿菌及利福平耐藥性具有高敏感度及特異度。對肺外結(jié)核尤其是脊柱結(jié)核,同樣有較高的敏感度和特異度。(2)線性探針雜交技術(shù)(簡稱“HAIN技術(shù)”),該技術(shù)9 h內(nèi)即能鑒定結(jié)核分枝桿菌復合群與龜分枝桿菌、膿腫分枝桿菌等13種常見非結(jié)核分枝桿菌,同時確定是否對異煙肼和利福平耐藥[14]。
4.病理分子生物學診斷:基于核酸擴增技術(shù)的分子檢測方法對石蠟包埋標本進行檢測,在結(jié)核病的診斷和鑒別診斷及耐藥突變檢測中目前發(fā)展較快,能對異煙肼、利福平、乙胺丁醇和氟喹諾酮類等常見抗結(jié)核藥物進行耐藥性檢測[15]。
5.無實驗室檢測證據(jù)支持的臨床耐藥脊柱結(jié)核的判定:在臨床工作中,我們經(jīng)常遇到一部分患者,在羅氏培養(yǎng)及基因檢測等方面均未明確其結(jié)核分枝桿菌臨床分離株是否對抗結(jié)核藥物耐藥。但是經(jīng)過規(guī)范化抗結(jié)核藥物治療(診斷性)后,臨床的治療效果欠佳或者病情加重,在排除自身免疫和其他并發(fā)癥等原因后,具備以下條件者:(1)經(jīng)歷1次以上失敗的病灶清除術(shù)者,并且術(shù)前、術(shù)后均按標準抗結(jié)核化療方案治療3~4周;(2)無明顯誘因的脊柱結(jié)核復發(fā)者;(3)脊柱結(jié)核并發(fā)慢性竇道者,并且竇道持續(xù)1年以上不愈合的骨結(jié)核患者。具備上述3條之一者,則可判斷有臨床耐藥的可能;我們可以依照耐多藥脊柱結(jié)核的診療方式進行治療[16]。經(jīng)專家討論,建議在上述情況下要及時調(diào)整抗結(jié)核藥物,不必要完全依賴和按照實驗室檢測結(jié)果來安排臨床治療。但是,這需要我們做進一步的研究進行規(guī)范[17]。
1.營養(yǎng)支持及提高患者對疾病的認知:在脊柱結(jié)核的臨床治療過程中,營養(yǎng)支持治療是基礎(chǔ),自身營養(yǎng)狀況是脊柱結(jié)核術(shù)后復發(fā)的一個重要危險因素。對脊柱結(jié)核術(shù)后的患者,加強營養(yǎng)、提高自身免疫力,是防止病變復發(fā)與復治的一個重要手段。同時,需要提高患者對該病的認識,告知患者對此病治療的長期性與規(guī)律性,堅持服藥,必要時需要長期輸液,從根本上提高患者的治療依從性。
2.藥物治療:在耐藥脊柱結(jié)核的臨床藥物治療中,主要原則為盡早、合用、定量、定期,以及全面等。就耐藥結(jié)核患者來說,其結(jié)核分枝桿菌耐藥性的生成因素和嚴重程度都各有其特點。所以對于不同特點的患者,臨床化療方案是不盡相同的,需要充分地評估患者自身的具體情況,在密切結(jié)合藥敏試驗結(jié)果的基礎(chǔ)上為患者制定科學有效的臨床治療計劃[18]。若進行藥敏試驗的難度較大或無法得到準確的試驗結(jié)果,可在臨床綜合判斷預測耐藥情況的基礎(chǔ)上,參考二線抗結(jié)核藥物使用的相關(guān)標準進行抗結(jié)核藥物的組合,也就是所謂的經(jīng)驗性治療[19]。
目前,在耐多藥脊柱結(jié)核的治療上我們嚴格按照WHO[20]《耐藥結(jié)核病治療指南(2016年更新版)》的要求來指導用藥。從目前耐藥脊柱結(jié)核的發(fā)病率特點考慮,本共識重點強調(diào)利福平單耐脊柱結(jié)核及耐多藥脊柱結(jié)核的治療藥物應該進行如下分組:A組為氟喹諾酮類,包括高劑量左氧氟沙星(≥750 mg/d)、莫西沙星及加替沙星。B組為二線注射類藥物,包括阿米卡星、卷曲霉素、卡那霉素(或鏈霉素)。C組為其他二線核心藥物,包括乙硫異煙胺(或丙硫異煙胺)、環(huán)絲氨酸(或特立齊酮)、利奈唑胺和氯法齊明。D組分為3個亞組,D1為吡嗪酰胺、乙胺丁醇和高劑量異煙肼;D2為貝達喹啉和德拉馬尼;D3為對氨基水楊酸、亞胺培南-西司他丁、美羅培南、阿莫西林-克拉維酸、氨硫脲。其中A、B、C組為治療的核心藥物,D組不作為 MDR-TB治療的核心藥物。依照上述藥物分組,其原則是:(1) 堅持聯(lián)合用藥,避免單一給藥:氟喹諾酮類藥物為首選藥物,并至少選擇一種注射類藥物,如卡那霉素、丁胺卡那霉素或卷曲霉素。這兩組藥物至少使用6個月及以上;同時必須選擇2~3種二線核心藥物。例如,環(huán)絲氨酸、利奈唑胺、丙硫異煙胺等輔助治療;藥敏試驗提示仍敏感者一線藥物仍可使用?;煼桨钢兄辽侔?2、3種敏感藥,強化期最好有5種有效的抗結(jié)核藥物組成化療方案,鞏固期至少3種藥物聯(lián)合使用[19-20]。(2)個體化給藥原則:依據(jù)患者既往使用抗結(jié)核藥物史、局部地區(qū)耐藥的分布情況、藥敏試驗結(jié)果、耐藥基因的檢測結(jié)果,制定適宜的治療方案[21]。(3)足夠的療程:耐多藥脊柱結(jié)核治療必須足夠、足量。強化期需4個月,療程至少18~24個月,在手術(shù)治療后,亦應不少于18個月[22]。(4)教育、督導,并鼓勵患者堅持治療:必須教育患者堅持用藥,有條件的患者在開始的強化期可以考慮住院進行輸液治療。便于觀察藥物的使用效果,及時處理藥物產(chǎn)生的不良反應。(5)學會辯證地看待傳統(tǒng)藥敏試驗、耐藥基因檢測結(jié)果。部分結(jié)果與實際臨床治療效果不相符,治療期間應實行動態(tài)性監(jiān)控和調(diào)整藥物。如果療效欠佳或者某些藥物實驗室檢測雖提示耐藥,但在實驗室診斷之前的化療效果比較好,應及時查找原因,調(diào)整、修改治療方案[23]。
3.手術(shù)治療:耐藥脊柱結(jié)核的手術(shù)治療困難,術(shù)后易出現(xiàn)復發(fā)、竇道形成、內(nèi)固定失效等[24]。但是,耐藥脊柱結(jié)核的手術(shù)治療在有效的化療為前提下,手術(shù)方法仍為治愈脊柱結(jié)核的必要手段。
4.手術(shù)時機:“寧右勿左”。共識專家組一致建議,規(guī)范化抗結(jié)核藥物治療在手術(shù)時機上的重要性,建議術(shù)前應做到盡量安排足夠的時間進行有效的抗結(jié)核藥物治療,避免因藥物治療控制的程度不夠而造成耐藥脊柱結(jié)核患者手術(shù)后的復治,建議進行有效抗結(jié)核藥物治療1個月或以上,待患者病情控制或者緩解后再考慮手術(shù)治療為宜。
5.手術(shù)適應證:“寧左勿右”。建議早期清除病灶,對膿腫較大、局部疼痛癥狀和結(jié)核中毒癥狀較重、血紅細胞沉降率居高不下者,建議術(shù)前在超聲或CT引導下行穿刺引流術(shù)。這對于重癥患者降低結(jié)核毒性對機體的影響有一定作用,同時也方便留取標本行細菌學培養(yǎng)、藥敏試驗和耐藥基因檢測,以便有針對性地進行化療,也有利于提高患者對手術(shù)的耐受性[25]。對于并發(fā)有椎旁巨大膿腫、經(jīng)久不愈的竇道、脊髓或神經(jīng)根受壓、脊柱不穩(wěn)、調(diào)整進行個體化化療的效果仍不明顯以致病情惡化者,應輔以手術(shù)治療,以縮短療程,提高療效[26]。
6.手術(shù)方法:手術(shù)的目的是消除病變組織。脊柱結(jié)核病灶多位于脊柱的前柱,從清理病灶的角度出發(fā),應以前路手術(shù)為首選,故前路病灶清除、植骨術(shù)式是目前較常選用的術(shù)式,但需患者的心肺功能較好。同時,需要術(shù)前根據(jù)橫斷面CT掃描圖像了解患者椎體的主要破壞位置、側(cè)方膿腫的情況,以及病灶與附近神經(jīng)、血管和腎臟、肝臟等器官的位置關(guān)系。后路病灶清除適用于椎體破壞嚴重致后凸畸形者、硬膜或神經(jīng)根受累嚴重者、椎體前方未發(fā)生巨大膿腫者,以及頸胸段和腰骶段脊往結(jié)核患者[27-28]。
內(nèi)固定的使用:內(nèi)固定可以有效矯正畸形,預防遠期畸形進一步發(fā)展,重建脊柱穩(wěn)定性。在充分的病灶清除基礎(chǔ)上,內(nèi)固定的選擇是有益的;內(nèi)固定和植骨材料不應是復發(fā)的原因;前路內(nèi)固定一般選擇病灶節(jié)段小,病變范圍小的結(jié)核病,而后路椎弓根內(nèi)固定在使用的范圍上可更加廣泛[29]。
耐藥脊柱結(jié)核患者的再次手術(shù)治療較初次手術(shù)治療更加復雜,選擇術(shù)式要以初次手術(shù)治療采用術(shù)式的不同而異。對需病灶清除減壓、脊柱不穩(wěn)、后路內(nèi)固定失效者,選擇前路病灶清除、重建穩(wěn)定性;對于初次手術(shù)植骨融合良好或內(nèi)固定堅強者,僅行病灶清除;前路或后路內(nèi)固定失效者應先取出內(nèi)固定,再行相應后路或前路病灶清除、植骨內(nèi)固定。針對跳躍性脊柱結(jié)核的治療,如各處病灶均存在畸形、不穩(wěn)或減壓后失穩(wěn),則均需采取手術(shù)內(nèi)固定治療:如一處病灶需行穩(wěn)定性重建,除非余處病灶不需制動,其余病灶皆應采用手術(shù)內(nèi)固定治療,手術(shù)方式的選擇要根據(jù)相應病灶情況進行個體化的考慮[30]。
7.耐藥脊柱結(jié)核并發(fā)截癱的治療:對于耐藥脊柱結(jié)核活動型截癱,病變較輕者可以考慮前期進行藥物治療觀察截癱進展,如果截癱維持不變可以暫待結(jié)核活動控制后再行手術(shù);如果截癱進行性加重,可以考慮早期手術(shù)。對于截癱病變Frankel分級C級以下的患者,早期手術(shù)治療有利于神經(jīng)功能恢復[31]。
定期觀察耐藥脊柱結(jié)核手術(shù)療效,對于判斷脊柱結(jié)核預后和抗結(jié)核化療結(jié)束時間,具有重要臨床意義。建議患者術(shù)后每個月甚至隔周復查1次,要求第1、3、6、12、18個月時均必須門診進行脊柱CT或MR復查,以了解患者病變轉(zhuǎn)歸情況。并每月進行血常規(guī)、肝腎功能、血紅細胞沉降率等復查,以了解患者的一般狀況及避免抗結(jié)核藥物治療帶來的不良反應。
術(shù)后療效評價指標包括:(1)患者結(jié)核中毒癥狀和病椎疼痛的改善情況;(2)血紅細胞沉降率和C反應蛋白等實驗室檢驗指標的動態(tài)變化,以及患者營養(yǎng)狀況改善情況;(3)神經(jīng)受損癥狀是否得到改善;(4)術(shù)后殘腔積液或切口竇道等并發(fā)癥是否好轉(zhuǎn)[32]。術(shù)后12個月及18個月要繼續(xù)對脊柱結(jié)核的療效進行評估,具體指標包括:(1)影像學檢查脊柱畸形矯正與病椎植骨融合情況,膿腫消失或鈣化,死骨吸收或替代,移植骨或鈦籠植骨與植骨床骨性融合狀況,脊柱矯形后有無明顯丟失,內(nèi)固定有無松動;(2)臨床觀察脊髓運動功能和括約肌功能的恢復情況;(3)綜合評估脊柱結(jié)核病灶的治愈情況[32]。
單耐藥及耐多藥脊柱結(jié)核的手術(shù)成功率高,首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院骨科2017年耐多藥脊柱結(jié)核患者經(jīng)過有效抗結(jié)核藥物治療后,一期手術(shù)治療的滿意率達78.9%(30/38)。而廣泛耐藥脊柱結(jié)核,因用藥控制較差,常常需要多次手術(shù),且存在治愈后再復發(fā)、他處耐藥結(jié)核病新發(fā)的可能,提示規(guī)范抗結(jié)核藥物治療在耐藥脊柱結(jié)核中的重要作用。
(1)開展大規(guī)模耐藥脊柱結(jié)核的流行病學研究,建立國家性或地區(qū)性的登記系統(tǒng)和數(shù)據(jù)庫;(2)耐藥脊柱結(jié)核的早期診斷;(3)選擇更加有效的抗結(jié)核藥物加入脊柱結(jié)核規(guī)范化化療方案;(4)加強耐藥脊柱結(jié)核手術(shù)方式的進一步改善及規(guī)范化研究;(5)耐藥脊柱結(jié)核防治措施的進一步推廣。
總之,對耐藥脊柱結(jié)核疫情應引起足夠重視。在科學的角度上達成共識是一項艱巨的任務,尤其是藥物治療及手術(shù)治療二個方面。本共識是對耐藥脊柱結(jié)核臨床診治的初步探討,亟待將來逐步完善。希望國內(nèi)外的專家通過臨床工作及相互商榷和切磋,使得耐藥脊柱結(jié)核診療共識持續(xù)更新和進一步完善。
編寫組成員:秦世炳、范俊、董偉杰、蘭汀隆(首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院);朱德智、王文勝、張少華(呼和浩特,內(nèi)蒙古自治區(qū)第四醫(yī)院);劉豐勝、賈晨光(石家莊,河北省胸科醫(yī)院);張文龍、鮑玉成(天津市海河醫(yī)院);王鎖柱(太原市第四人民醫(yī)院);夏平(武漢市第一醫(yī)院);李敬朝、王傳慶(濟南,山東省胸科醫(yī)院);柳盛春(沈陽市胸科醫(yī)院);石仕元(杭州市紅十字會醫(yī)院);馬遠征(北京,解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學中心);宋言崢(上海市公共衛(wèi)生臨床中心);薛愛華、范永德、李敬文(北京,《中國防癆雜志》編輯部);于景來、彭喜林(長春,吉林省結(jié)核病醫(yī)院);張宏其(長沙,中南大學湘雅醫(yī)院);張強(廣州市胸科醫(yī)院);陳其亮(陜西省結(jié)核病防治院);朱昌生(西安市胸科醫(yī)院);蒲育(成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心);地里下提·阿不力孜(烏魯木齊,新疆維吾爾自治區(qū)胸科醫(yī)院)