文·趙旭（吉林大學(xué)第一醫(yī)院肝膽胰內(nèi)科）

一、藥物概述

1、恩替卡韋（ETV）

ETV對(duì)HBV多聚酶具有抑制作用。具有強(qiáng)效、快速、低耐藥率的特點(diǎn)。經(jīng)口服后可迅速吸收，但進(jìn)食會(huì)導(dǎo)致藥物吸收的輕微延遲, 因此，應(yīng)空腹服用（餐前或餐后至少2小時(shí)）。ETV經(jīng)腎臟排泄，腎功能不全患者可以根據(jù)肌酐清除率（Ccr）調(diào)整給藥間隔；肝功能失代償與肝硬化患者無需調(diào)整給藥方案。

ETV為妊娠分期C期藥物，不推薦用于HBV感染母嬰垂直傳播阻斷，服用ETV的母親不推薦母乳喂養(yǎng)。

2、替諾福韋酯（TDF）

TDF 可長期有效地抑制HBV DNA，改善患者生物化學(xué)與組織學(xué)指標(biāo)，安全耐受性良好。TDF一般不受進(jìn)食影響，服藥無需空腹。藥物主要經(jīng)腎臟代謝，對(duì)于已存在腎臟疾患及高危風(fēng)險(xiǎn)的慢性乙型肝炎（CHB）患者，應(yīng)盡可能避免應(yīng)用TDF。如病情需要必須選擇TDF抗病毒治療，應(yīng)根據(jù)Ccr 及透析情況調(diào)整給藥間隔。

二、ETV與TDF在慢性HBV感染者中的應(yīng)用

近5年國內(nèi)外臨床研究結(jié)果顯示：服用ETV和TDF抗病毒治療的兩組患者，其HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、ALT復(fù)常率及HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩種藥物長期使用安全性良好，未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)。

1、核苷（酸）類似物初治CHB 患者：ETV、 TDF為一線抗病毒藥物。

無論患者HBeAg陽性或陰性，均應(yīng)盡可能延長抗病毒療程以減少復(fù)發(fā)。

2、HBV相關(guān)性肝硬化、HCC、肝衰竭患者：ETV、 TDF為一線抗病毒藥物。

（1）肝硬化患者，符合抗病毒指征，無論處于代償期或失代償期，需盡早抗病毒治療。其中，TDF用于初治的HBeAg陽性與陰性CHB患者及代償期肝硬化患者，均可長期有效地抑制HBV DNA，改善患者生物化學(xué)與組織學(xué)指標(biāo)，且安全耐受性良好。

（2）HCC患者中，符合抗病毒指征，盡早抗病毒治療。如HBsAg 陽性的HCC 患者擬接受肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)或全身化療，治療前應(yīng)給予ETV或TDF預(yù)防性抗病毒治療。

（3）肝衰竭患者，應(yīng)用一線藥物抗病毒可以抑制HBV 復(fù)制并改善患者預(yù)后。肝功能衰竭患者存在腎臟損傷風(fēng)險(xiǎn)高，如應(yīng)用TDF 需注意腎功能保護(hù)與監(jiān)測。

3、HBsAg陽性患者接受肝移植治療，可采用ETV或TDF聯(lián)合HBIG預(yù)防肝移植術(shù)后HBV 再感染。

4、接受免疫抑制劑等治療的慢性HBV感染者：

（1）HBsAg/HBV DNA 陽 性患者：治療前預(yù)防性行抗病毒治療藥物可選用ETV或TDF。

（2）單一抗-HBc陽性患者：需密切監(jiān)測HBsAg、HBV DNA 和ALT 水平，必要時(shí)盡早用ETV或TDF等藥物預(yù)防HBV 感染再激活。

5、HIV/HBV合并感染者：根據(jù)具體HIV治療方案，在?？漆t(yī)生指導(dǎo)下可選取ETV或TDF治療。

三、ETV與TDF在慢性HBV感染者治療中的優(yōu)勢

（一）ETV：耐藥率低，可用于LAM、ADV、LdT藥物耐藥后替代或聯(lián)合治療?？捎糜趦和?/h3>

1、 ETV在NAs經(jīng)治CHB 患者

（1）拉米夫定（LAM）或替比夫定（LdT）經(jīng)治：出現(xiàn)此類耐藥，更換服用ETV單藥治療耐藥發(fā)生率升高，此時(shí)不推薦ETV單藥抗病毒治療，可采用ETV+ ADV挽救治療。

（2）阿德福韋酯（ADV）經(jīng)治：服用ADV應(yīng)答不佳、停藥后復(fù)發(fā)以及耐藥的患者，可換用ETV作為后續(xù)治療方案。

（3）多藥經(jīng)治：如已應(yīng)用ADV+LAM，或ADV+LdT方案治療效果不佳，可考慮采用ETV+TDF或ETV+ ADV的挽救治療。

2、兒童HBV感染者

美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)ETV用于處于進(jìn)展期肝病或肝硬化患兒的抗病毒治療，2-17歲的患兒，在充分知情基礎(chǔ)上，可依照患兒體重給予對(duì)應(yīng)劑量的ETV。

（二）TDF：目前尚無耐藥報(bào)道?？捎糜诎‥TV在內(nèi)所有藥物耐藥后的替代或聯(lián)合補(bǔ)救治療。可用于兒童、孕婦。

1、NAs經(jīng)治CHB 患者

（1）LAM、LdT、ETV經(jīng)治患者可換用TDF抗病毒治療。

（2）ADV治療且應(yīng)答良好患者可酌情換用TDF治療；但ADV治療失敗患者換用TDF治療需慎重，可考慮TDF + ETV/LAM/LdT抗病毒治療。

2、兒童HBV感染者

年齡＞ 12 歲且符合抗病毒治療指征的患者,可考慮應(yīng)用TDF進(jìn)行抗HBV治療。

3、妊娠相關(guān)HBV感染患者

TDF為FDA妊 娠 分 期B期 藥物，可用于HBV感染母嬰垂直傳播阻斷。TDF 可經(jīng)乳汁分泌，不建議服用TDF 的產(chǎn)婦哺乳。男性CHB患者應(yīng)用TDF 期間可在充分知情同意前提下考慮生育。

四、ETV與TDF長期治療的安全性

1、ETV或TDF治療期間不良反應(yīng)

（1）ETV：頭痛、疲勞、眩暈、惡心，ALT升高、腹部不適等，少部分患者有失眠、嗜睡、肌痛等，多為輕到中度，一般可自行恢復(fù)，不影響治療效果。

（2）TDF: 新發(fā)作或惡化的腎損害；骨礦物質(zhì)密度下降；免疫重建綜合征。

2、ETV或TDF治療期間的監(jiān)測與隨訪

（1）常規(guī)監(jiān)測指標(biāo)：生物化學(xué)指標(biāo)（包括ALT 等肝功能指標(biāo)）；病毒學(xué)標(biāo)志物（HBV DNA、乙肝兩對(duì)半）；HCC 監(jiān)測（每3 ～ 6 個(gè)月檢測甲胎蛋白（AFP）與腹部超聲影像學(xué)）等。

（2）特殊監(jiān)測指標(biāo)：

ETV：血乳酸、肌酸激酶與肌酐等指標(biāo)。

TDF：血肌酐、血磷與血乳酸等指標(biāo)，如患者有骨痛、關(guān)節(jié)肌肉酸痛等不適時(shí)，應(yīng)隨時(shí)檢測骨密度等相關(guān)指標(biāo)。

3、耐藥管理

抗病毒治療前應(yīng)充分評(píng)估患者的治療指征。治療期間盡可能提高患者的依從性。如隨訪發(fā)現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答不佳或出現(xiàn)病毒學(xué)突破，在排除依從性問題后，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行HBV基因型耐藥檢測，參考耐藥檢測結(jié)果調(diào)整治療方案，避免隨后可能出現(xiàn)的肝炎發(fā)作與肝功能失代償?shù)惹闆r。

（1）ETV耐藥：建議加用／換用TDF抗病毒治療，或加用ADV挽救治療；另外也可考慮換用／加用干擾素作為挽救治療。

（2）TDF耐藥：應(yīng)用至今尚無明確的TDF耐藥報(bào)道，在臨床應(yīng)用中加強(qiáng)耐藥的預(yù)防。