文·張輝艷 張緒清（陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科）

目前全球各大指南一線推薦的抗病毒藥物只有兩種：替諾福韋（TDF）和恩替卡韋（ETV）。明確不推薦拉米夫定（LAM）、替比夫定（L T D）、阿德福韋（ADV）。那么，對(duì)于服用LAM、LDT、ETV出現(xiàn)應(yīng)答不佳或耐藥，又該如何治療呢？

首先，應(yīng)先明確什么是應(yīng)答不佳和耐藥。

何謂應(yīng)答不佳？2015年中國(guó)指南：核苷（酸）類抗病毒治療中依從性良好的患者，治療24周時(shí)HBV D N A較基線下降幅度＞2log10IU/ml，但仍然可以檢測(cè)到。2017年EASL指南：應(yīng)答不佳即是在依從性良好的患者中，治療至少12個(gè)月時(shí)HBV DNA較基線下降幅度＞1log10 IU/ml，但仍然可以檢測(cè)到。

何謂耐藥？耐藥包括基因型耐藥、表型耐藥等。基因型耐藥：檢測(cè)到和核苷類相關(guān)的HBV耐藥基因突變。表型耐藥：體外實(shí)驗(yàn)顯示，抗病毒藥物敏感性降低，并和基因耐藥相關(guān)。

應(yīng)答不佳和耐藥可引起嚴(yán)重的危害和風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)答不佳繼續(xù)原方案治療，可導(dǎo)致累計(jì)病毒學(xué)應(yīng)答率低，耐藥率高，肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高。耐藥會(huì)導(dǎo)致已取得的治療效果（如組織學(xué)改善）喪失，導(dǎo)致肝臟病變急劇惡化，使疾病加速進(jìn)展為肝衰竭，增加肝移植率、肝癌發(fā)生率和病死率，交叉耐藥、多藥耐藥等使后續(xù)治療方案變得更為復(fù)雜和困難。由此可見(jiàn)，應(yīng)答不佳和耐藥會(huì)給患者帶來(lái)嚴(yán)重的危害和風(fēng)險(xiǎn)。

那么對(duì)于核苷類經(jīng)治患者就需要及早調(diào)整治療方案。

1、LAM/LDT應(yīng)答不佳或耐藥換用ETV

研究顯示LAM/LDT應(yīng)答不佳或耐藥患者換用ETV，病毒應(yīng)答率不理想，且耐藥率高。而且在各個(gè)權(quán)威指南中也不再推薦ETV 1.0mg治療LAM/LDT應(yīng)答不佳/耐藥。

2、LAM/LDT應(yīng)答不佳加用ADV

兩個(gè)重要研究顯示，LAM/LDT應(yīng)答不佳加用ADV聯(lián)合治療，雖然耐藥率較低，但病毒學(xué)應(yīng)答率不理想，仍然有很大一部分患者不能達(dá)到病毒學(xué)應(yīng)答。

3、LAM應(yīng)答不佳/耐藥換用TDF

一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心研究結(jié)果顯示LAM耐藥患者換用TDF病毒學(xué)應(yīng)答率高，且0耐藥，腎臟安全性高，療效和FTC/TDF 相當(dāng)，但價(jià)格更經(jīng)濟(jì)，提高患者依從性。

4、ADV應(yīng)答不佳換用TDF

一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲研究結(jié)果：對(duì)于ADV應(yīng)答不佳/耐藥，以及LAM + ADV耐藥患者，換用TDF，病毒學(xué)應(yīng)答率高，0耐藥。

5、ETV應(yīng)答不佳/耐藥換用TDF

對(duì)于ETV應(yīng)答不佳/耐藥患者，及早換用TDF治療，能有效的達(dá)到病毒學(xué)應(yīng)答，療效和TDF/ETV聯(lián)合相當(dāng)，且未檢測(cè)到TDF相關(guān)耐藥。

通過(guò)以上幾種核苷類藥物應(yīng)答不佳/耐藥的不同的治療方案，可以看出，各種應(yīng)答不佳/耐藥直接換用TDF治療，都能達(dá)到理想的病毒學(xué)應(yīng)答，且無(wú)TDF相關(guān)耐藥。既滿足了患者病毒學(xué)陰轉(zhuǎn)的訴求，又不會(huì)耐藥，對(duì)患者后期管理和臨床預(yù)后都有很好的評(píng)估。

慢乙肝核苷類藥物經(jīng)治患者，更需要強(qiáng)效低耐藥的治療方案，TDF在經(jīng)治患者中病毒應(yīng)答率高，療效卓越，優(yōu)于其他治療方案，耐藥極低，耐受性良好。在各大指南中，對(duì)于經(jīng)治患者均推薦換用TDF進(jìn)行治療。