王曉耘，王健東，史佩東

（1.上海健綠醫(yī)學(xué)院附屬嘉定區(qū)中心醫(yī)院 普外科，上海 201800；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院普外科，上海 200092）

肝細(xì)胞癌（以下簡稱肝癌）是常見的惡性腫瘤之一，PET/CT（正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像）作為一種較新的影像技術(shù)，能同時(shí)反映組織空間解剖及功能代謝的狀態(tài)，在肝癌的診斷中發(fā)揮越來越重要的作用[1-3]。最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（maximum standard uptake value，SUVmax）是PET/CT檢查常規(guī)應(yīng)用的半定量指標(biāo)，能反映組織代謝的活躍程度，與細(xì)胞的分裂、增殖速度有著密切聯(lián)系，能靈敏地反映腫瘤組織的生物學(xué)行為，因此已經(jīng)越來越多地被應(yīng)用在鑒別腫瘤良惡性、臨床分期、判斷預(yù)后及評(píng)估放化療療效等方面[4-6]。SUVmax受諸多不同臨床病理因素的影響，且在不同的惡性腫瘤中相關(guān)的影響因素也不盡相同，但目前在肝癌中的相關(guān)研究還較少。本研究回顧性分析上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院2011年7月至2015年1月行氟-18脫氧葡萄糖（18F-FDG）PET/CT檢查的35例肝癌手術(shù)治療患者的PET/CT影像及臨床病理資料，尋找肝癌SUVmax與臨床病理因素的相關(guān)性，旨在為此類患者的臨床診治提供參考。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

本組男27例，女8例；年齡29～73，平均（53.7±12.4）歲。均未經(jīng)任何抗腫瘤藥物治療或其他可能影響SUVmax結(jié)果的干預(yù)，其中12例患者伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，5例患者伴有微血管癌栓。根據(jù)病理分級(jí)癌細(xì)胞高分化2例，中分化19例，低分化14例。病理分期根據(jù)最新美國第8版AJCC分期[7]，無I期患者，II期患者17例，III期患者6例，另外12例為IV期，均伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

1.2 設(shè)備和顯像

研究設(shè)備為西門子Biography 64 PET/CT儀。患者禁食6 h以上，在靜息狀態(tài)下靜脈注射氟-18-脫氧葡萄糖（18F- flourodeoxyglucose，F(xiàn)DG），劑量為5.3～6.1 MBq/kg（0.145～0.165 mCi/kg）。注射示蹤劑約60 min后進(jìn)行顯像。PET采集條件：采集6～7個(gè)床位，每一床位采集2～5 min，圖像尺寸200，以CT作為衰減校正的基礎(chǔ)。PET/CT圖像重構(gòu)建采用有序子集最大期望迭代法，3個(gè)迭代，24個(gè)子集，2 mm過濾器。CT圖像的獲取和重建采用優(yōu)化參數(shù)的衰減校正。CT采集獲得的數(shù)據(jù)用于PET的低噪聲衰減校正，并用于PET與CT的融合。

1.3 圖像評(píng)估

由2位核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師及1位具有豐富閱片經(jīng)驗(yàn)的肝膽外科醫(yī)師進(jìn)行圖像評(píng)估。原發(fā)腫瘤病灶的放射性核素濃聚部位設(shè)置感興趣區(qū)（ROI），由計(jì)算機(jī)軟件計(jì)算出ROI的SUVmax。腫瘤直徑測(cè)量取最大直徑，若有多枚結(jié)節(jié)則計(jì)算最大直徑的總和。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS l9.0統(tǒng)計(jì)軟件包。計(jì)量資料行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的采用（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）表示，分組變量進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn)。分組變量（性別、病理級(jí)別、TNM分期、T分期、N分期、微血管癌栓）各組間SUVmax比較采用單因素方差分析。連續(xù)性變量（年齡、腫瘤大?。┡cSUVmax的關(guān)系采用Pearson相關(guān)分析。將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入多元線性回歸模型行多因素分析，非正態(tài)分布的自變量轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布后納入。診斷試驗(yàn)采用受試者工作特性（ROC）曲線。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肝細(xì)胞癌SUVmax臨床病理特征的單因素分析

肝癌患者不同病理分級(jí)、TNM分期、N分期間SUVmax差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而不同性別、T分期和有無微血管癌栓間SUVmax差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。進(jìn)一步分析結(jié)果，病理分級(jí)各組之間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，腫瘤的分化程度越低，SUVmax越高。TNM分期II期與III期患者的SUVmax差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而IV期患者的SUVmax與前兩者差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者SUVmax明顯高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 肝細(xì)胞癌SUVmax與腫瘤直徑、患者年齡相關(guān)性擬合曲線分析

經(jīng)擬合曲線分析，肝癌SUVmax與腫瘤直徑呈正相關(guān)（r=0.528，P=0.001），見圖1；與年齡無顯著相關(guān)性（r=0.241，P=0.164），見圖2。

2.3 影響肝細(xì)胞癌SUVmax的多因素分析

將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的臨床病理特征納入多元線性回歸模型，分析結(jié)果顯示病理分級(jí)、N分期、腫瘤直徑是肝癌SUVmax的獨(dú)立影響因素（P＜0.05），而TMN分期不是肝癌SUVmax的獨(dú)立影響因素（P＞0.05），見表2。

2.4 肝細(xì)胞癌SUVmax對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)作用

根據(jù)上述分析結(jié)果，肝癌患者N0期與N1期的SUVmax差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見圖3。作ROC曲線分析肝癌SUVmax預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷效能。結(jié)果示，AUC（曲線下面積）為0.83，95%CI（可信區(qū)間）為0.677～0.983，與參考線的AUC為0.5比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），提示SUVmax對(duì)預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有診斷效能。正確診斷指數(shù)（約登指數(shù)）最大為1.62，SUVmax為8.78，為診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的最佳截點(diǎn)，敏感度為75%，特異度為87%，當(dāng)SUVmax升高，特異度增加，而相應(yīng)敏感度降低，當(dāng)以SUVmax＞ 10，特異度＞91%，敏感度為50%，見圖4。

表1 SUVmx與肝癌患者臨床病理特征的關(guān)系

圖1 肝癌患者18F-FDG PET/CT SUVmax與年齡相關(guān)性

3 討論

目前PET/CT最常用的顯像劑仍是18F-FDG，SUVmax作為一種半定量指標(biāo)，反映細(xì)胞FDG攝取程度，與細(xì)胞的分裂、增值速度有關(guān)，可評(píng)價(jià)腫瘤的惡性程度與侵襲性，與預(yù)后密切相關(guān)。一些研究表明，SUVmax與腫瘤的分化程度、預(yù)后、放化療療效等因素相關(guān)[8-11]。

肝臟是葡萄糖代謝的主要器官，與其他臟器不同，其組織內(nèi)含有特異的葡萄糖-6-磷酸酶，可加速18F-FDG的代謝過程[12]，因此正常肝組織SUVmax較低，即使被腫瘤細(xì)胞侵襲，若腫瘤惡性程度不高，正常肝組織仍能合成葡萄糖-6-磷酸酶，仍可較快代謝18F-FDG，可使SUVmax接近正常肝組織，而惡性程度高的肝癌合成葡萄糖-6-磷酸酶的能力差，使細(xì)胞內(nèi)18F-FDG含量明顯升高，因而使SUVmax顯著升高。肝臟的這一特點(diǎn)使得不同惡性程度腫瘤之間的SUVmax必然會(huì)有顯著差異。本研究也證實(shí)了這一點(diǎn)，高分化、中分化、低分化肝癌的SUVmax均值分別為3.97、6.36、11.31，呈明顯的相關(guān)性，分化程度越低，SUVmax越高，這一結(jié)論與張一秋等[13]的觀點(diǎn)一致，他們認(rèn)為肝細(xì)胞癌SUVmax與腫瘤分化程度負(fù)相關(guān)。

圖2 肝癌患者18F-FDG PET/CT SUVmax與腫瘤直徑相關(guān)性

表2 肝癌患者SUVmax影響因素多元線性回歸分析

原發(fā)腫瘤的體積越大，癌細(xì)胞的數(shù)目就會(huì)越多，為了維持不斷增殖、分化的腫瘤生物學(xué)行為，腫瘤組織需要不斷攝入和代謝葡萄糖，這使得FDG攝取增加，SUVmax相應(yīng)升高。對(duì)肝臟而言，另一方面正常肝組織減少，葡萄糖-6-磷酸酶合成減少，F(xiàn)DG代謝減少，SUVmax升高。一些研究表明不同腫瘤SUVmax都會(huì)隨腫瘤體積增大而相應(yīng)升高[14-16]，而張一秋等認(rèn)為在肝細(xì)胞癌中SUVmax也與腫瘤大小呈正相關(guān)[13]。本研究亦證實(shí)了這一點(diǎn)，但發(fā)現(xiàn)肝癌的臨床分期并非SUVmax的獨(dú)立影響因素，且II期與III期的SUVmax無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這主要是由于AJCC分期中，II期以上肝癌的病理分期不僅僅決定于腫瘤大小，亦是由腫瘤數(shù)量和侵犯范圍決定的，單發(fā)的直徑較大的腫瘤，若無主要血管或周圍組織的侵犯，也可能只被分為T1b或T2期。

圖3 有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移肝癌患者SUVmax比較

本研究中TNM分期II期與III期患者的SUVmax無顯著差異，IV期患者SUVmax卻顯著高于前兩者，這一結(jié)果其實(shí)與N分期一致。從第7版肝細(xì)胞癌AJCC分期開始[17]，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N1）作為一種獨(dú)立的影響分期及預(yù)后的因素被分為IVa期，相較于之前的IIIc期，現(xiàn)在認(rèn)為出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的肝癌患者預(yù)后與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相似。肝癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在影像學(xué)上往往會(huì)表現(xiàn)為淋巴結(jié)增大，在PET/CT上也會(huì)表現(xiàn)為高代謝狀態(tài)，不難在術(shù)前影像中發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且無影像學(xué)表現(xiàn)的隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移很罕見[18]，因此似乎不需要進(jìn)一步做其它研究和評(píng)估，但實(shí)際上受到反應(yīng)性增生淋巴結(jié)的干擾，影像學(xué)的特異度會(huì)受影響，無論直徑或是其標(biāo)準(zhǔn)化取值都無法100%明確是否為轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，需要結(jié)合更多方面來對(duì)治療方案和預(yù)后進(jìn)行評(píng)估。Nambu等[19]進(jìn)行了一項(xiàng)包括66例原發(fā)性肺癌患者的18F-FDG PET影像學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組SUVmax顯著高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組，而當(dāng)SUVmax＞12，有70%的患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。而Koksol等[14]認(rèn)為腫瘤原發(fā)灶與淋巴結(jié)的SUVmax比值對(duì)于預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有意義。Kawamura等[20]認(rèn)為PET/CT不僅可以對(duì)肝癌進(jìn)行很好的定性定量分析，同時(shí)也能夠準(zhǔn)確評(píng)估肝癌分期、預(yù)測(cè)肝癌患者預(yù)后，并決定治療策略，他們的研究發(fā)現(xiàn)肝癌原發(fā)灶SUVmax≥4.0是PET/CT發(fā)現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移（包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）的獨(dú)立影響因素，原發(fā)灶SUVmax≥4.0的患者預(yù)后明顯變差，所以認(rèn)為肝癌原發(fā)灶SUVmax對(duì)于預(yù)測(cè)肝癌患者的預(yù)后有重要意義。本研究對(duì)肝癌SUVmax與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)SUVmax對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)也有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，其意義可能為手術(shù)患者的預(yù)后提供評(píng)估依據(jù)，當(dāng)SUVmax較高時(shí)，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)性顯著增加，應(yīng)重視對(duì)肝周淋巴結(jié)情況進(jìn)行評(píng)估，并更為謹(jǐn)慎地決定是否手術(shù)治療。

圖4 肝癌患者SUVmax預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC曲線

本研究仍有一些不足之處。首先，我們的研究對(duì)象僅限于手術(shù)患者，有些更高臨床分期或者拒絕手術(shù)的患者并沒有納入研究，這可能會(huì)造成選擇偏差，且數(shù)量不夠充足，缺乏I期的患者，需行多中心、大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)果。第二，不同的儀器會(huì)造成SUVmax的差異，所以我們的數(shù)據(jù)并不能簡單直接應(yīng)用于其他機(jī)構(gòu)。第三，手術(shù)切除的淋巴結(jié)標(biāo)本也可能因術(shù)中未發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致部分陽性標(biāo)本遺漏，如位置較深的小淋巴結(jié)，對(duì)結(jié)果造成影響。但無論如何，我們確實(shí)證明了病理分級(jí)、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是肝癌SUVmax的獨(dú)立影響因素，且SUVmax對(duì)于預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有意義，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)可能有助于評(píng)估肝癌患者的預(yù)后，對(duì)于發(fā)現(xiàn)SUVmax明顯升高的患者，應(yīng)當(dāng)對(duì)預(yù)后情況及下一步治療方案重新評(píng)估。