王 莉，齊 夢，李前進(jìn)，姚 楊，雷曉娟，姚 巍

(西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院科研科， 陜西西安710077)

單純皰疹是由人單純皰疹病毒(herpes simplex virus，HSV)感染所引起的一組以皮膚改變?yōu)橹鞯某Ｒ妭魅静?。皰疹病毒一般分為兩個(gè)血清型HSV-Ⅰ型和HSV-Ⅱ型。Ⅰ型主要感染于眼部；Ⅱ型主要感染生殖器官，偶見眼部感染。人體是單純皰疹病毒唯一的自然宿主，幼年時(shí)普遍容易感染該病毒[1]。

單純皰疹病毒可長期潛伏在三叉神經(jīng)節(jié)的感覺神經(jīng)元內(nèi)，在一些非特異性刺激，如上呼吸道感染、發(fā)熱、月經(jīng)、勞累和外傷等條件下，單純皰疹病毒能直接感染角膜上皮細(xì)胞或內(nèi)皮進(jìn)入角膜實(shí)質(zhì)，從而引起角膜感染，稱之為單純皰疹病毒性角膜炎(herpes simplex keratitis,HSK)[2]。由于病毒對靶細(xì)胞的毒理和機(jī)體對病毒感染的反應(yīng)不同，使HSK具有不同的臨床表現(xiàn)，據(jù)此將HSK分為上皮型角膜炎、營養(yǎng)性角膜病變、基質(zhì)性角膜炎和角膜內(nèi)皮炎。HSK治療以給予有效的抗病毒藥物抑制病毒活性為主，常用的抗病毒藥物有更昔洛韋(ganciclovir，GCV)和阿昔洛韋(acyclovir，ACV)。ACV局部滴用角膜穿透性不好，對基質(zhì)型和內(nèi)皮型角膜炎治療效果欠佳，眼膏劑型部分程度上可以彌補(bǔ)這個(gè)缺陷，使用ACV眼膏5次/d，持續(xù)使用14 d，可獲得較理想的治療效果[3]。目前GCV和ACV是臨床抗病毒治療的一線藥物，GCV對常見病毒的最小抑菌濃度(minimal inhibitory concentration,MIC 90值)比ACV高10～100倍，生物利用高，半衰期長，比ACV療效更佳。

單純皰疹病毒性角膜炎在中醫(yī)學(xué)中屬“聚星障”“花翳白陷”等范疇[4]。在臨床治療中，單純運(yùn)用ACV治療單純皰疹病毒性角膜炎有不良反應(yīng)多和復(fù)發(fā)率高的劣勢，單純運(yùn)用中藥治療又有治療療程長、患者依從性差的缺陷，單純運(yùn)用西藥治療HSK或者單純運(yùn)用中藥治療HSK均不能取得良好的效果。因此，許多研究者從中西醫(yī)結(jié)合治療角度出發(fā)來探究治療單純皰疹病毒性角膜炎的最佳方法，并且取得了一定的成效。姚義珍等[5]分3型診治HSK發(fā)現(xiàn)：發(fā)病初期屬風(fēng)熱客目癥采用銀翹散治療，病情中期癥屬濕熱犯目采用龍膽瀉肝湯或者瀉青丸治療，病情后期癥屬陰虛夾風(fēng)采用加減地黃丸治療；并在以上中藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)用阿昔洛韋，中西醫(yī)結(jié)合治療組總有效率達(dá)到100%。

采用中西醫(yī)結(jié)合治療單純皰疹病毒性角膜炎具有良好的臨床療效，目前，在臨床中有許多的運(yùn)用中西醫(yī)結(jié)合治療HSK的臨床分析以及隨機(jī)對照試驗(yàn)的文獻(xiàn)研究，但采用中西醫(yī)結(jié)合進(jìn)行HSK治療的系統(tǒng)評價(jià)研究未見報(bào)道。因此，本研究對中西醫(yī)結(jié)合治療HSK的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，從而獲得中西醫(yī)結(jié)合治療HSK的臨床循證依據(jù)，以期可以指導(dǎo)及輔助臨床治療單純皰疹病毒性角膜炎。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

使用計(jì)算機(jī)檢索萬方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)和中國知網(wǎng)(CNKI)等國內(nèi)中文數(shù)據(jù)庫2005—2018年所有采用中西醫(yī)結(jié)合治療單純皰疹病毒性角膜炎的隨機(jī)對照試驗(yàn)。

檢索關(guān)鍵詞主要有“單純皰疹病毒性角膜炎”，“中西醫(yī)結(jié)合治療”或者以“單純皰疹病毒性角膜炎”并“中西醫(yī)”等。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型

臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT),研究的文種限制為中文，并且對是否采用單盲或雙盲方法不予限制。

1.2.2 研究對象

罹患HSK的患者，年齡、性別和種族不限；選用研究方案中應(yīng)具有明確的“隨機(jī)分組”或者“隨機(jī)” 字眼；研究方案具有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)以及清晰的病例對照。

1.2.3 干預(yù)措施

選用的研究方案應(yīng)有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效判定標(biāo)準(zhǔn)。治療組(實(shí)驗(yàn)組)：以西藥阿昔洛韋(質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.1%阿昔洛韋滴眼液；質(zhì)量分?jǐn)?shù)3%阿昔洛韋眼膏)等為基礎(chǔ)治療藥物，聯(lián)合中藥方劑(組合方劑或者自擬方劑)進(jìn)行治療；對照組：以治療組相同的基礎(chǔ)藥物進(jìn)行治療，并且可以加用其他西醫(yī)抗病毒藥物進(jìn)行治療。

1.2.4 觀察指標(biāo)

觀察中西醫(yī)結(jié)合治療單純皰疹病毒性角膜炎的治療效果、復(fù)發(fā)率和平均治愈時(shí)間。治療效果通過總有效率評定，治愈為癥狀消失，熒光素鈉液染色轉(zhuǎn)陰；好轉(zhuǎn)為癥狀減輕，角膜潰瘍面減少、變淺，熒光素鈉液染色陽性；無效為癥狀與角膜潰瘍面無變化或加重[6]。復(fù)發(fā)率即統(tǒng)計(jì)1或者2年后中西醫(yī)結(jié)合治療單純皰疹病毒角膜炎的復(fù)發(fā)情況。平均治愈時(shí)間即實(shí)驗(yàn)組或?qū)φ战M最早顯效時(shí)間和最遲顯效時(shí)間的平均值。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

凡非隨機(jī)對照試驗(yàn)、動(dòng)物的研究試驗(yàn)、治療組和對照組均采用中藥治療或西藥治療，或者治療組和對照組的聯(lián)合用藥過多，個(gè)人病例的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)以及文獻(xiàn)綜述類的研究均予以排除。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)按照文獻(xiàn)[7]。中醫(yī)的診斷標(biāo)準(zhǔn)：黑睛星點(diǎn)翳障，或聚或散，或連綴成片，形如樹枝或地圖狀，抱輪紅赤；干澀畏光，刺痛流淚；黑睛熒光素染色，病變區(qū)呈陽性；病變區(qū)黑睛知覺減退；常有外感風(fēng)熱或眼部外傷等誘因[8]。

1.5 質(zhì)量評價(jià)與資料提取

分別由2名評價(jià)員獨(dú)立完成文獻(xiàn)的篩選，對產(chǎn)生分歧的信息再進(jìn)行分析和討論。資料提取的內(nèi)容應(yīng)包含以下幾個(gè)方面：1)文獻(xiàn)基本信息(包含文獻(xiàn)的研究題目、發(fā)表刊物、發(fā)表年份以及第一作者信息等)；2)文獻(xiàn)中實(shí)驗(yàn)組與對照組的基本信息(年齡、性別、病例數(shù)、用藥情況和療程等)；3)文獻(xiàn)的研究類型以及質(zhì)量評價(jià)的信息(含所用隨機(jī)法、是否采用盲法以及是否存在偏倚來源等)；4)選取的結(jié)局指標(biāo)。根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman 5.3軟件對所納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)的質(zhì)量評估。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析

采用Revman 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。首先分析納入研究的人群、給藥方式以及使用劑量等影響臨床異質(zhì)性因素，決定是否采用亞組分析或敏感性分析; 然后采用χ2檢驗(yàn)分析統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，若無異質(zhì)性[P>0.10，(I2≤50%，其中I為衡量多個(gè)研究間異質(zhì)程度大小的指標(biāo))]則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若存在異質(zhì)性(P≤0.10，I2>50%)則首先分析異質(zhì)性的原因，確定是否能用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。若研究間存在明顯的臨床異質(zhì)性，則不進(jìn)行合并，只對其進(jìn)行描述性分析，根據(jù)納入研究結(jié)果決定是否選用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。分類資料用比值比(OR)作為療效效應(yīng)量，計(jì)量資料采用均數(shù)差(MD)作為療效效應(yīng)量,二者均以95%可信區(qū)間(CI) 表示。

2 結(jié)果與討論

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

首次檢索獲得相關(guān)研究1 020項(xiàng)，剔重后剩余337項(xiàng)研究。通過閱讀研究題目、摘要等剔除與研究內(nèi)容明顯不符合的文獻(xiàn)；進(jìn)一步閱讀全文，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；再復(fù)讀剔除干擾項(xiàng)目多的文獻(xiàn)，最終納入15 項(xiàng)臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)研究[6-20]。研究篩選流程見圖1。納入文獻(xiàn)的基本情況見表1。方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)見圖2。

2.2 Meta分析

2.2.1 總有效率分析

將納入的14項(xiàng)臨床研究的治療組(實(shí)驗(yàn)組)與實(shí)驗(yàn)組的總有效率進(jìn)行Meta分析。共有1 380 例患有單純皰疹病毒性角膜炎的患者，實(shí)驗(yàn)組743 例，對照組637 例。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明研究間無異質(zhì)性(I2=0%，P=0.95)，采用固定效應(yīng)模型。由Meta分析結(jié)果可知:中西醫(yī)結(jié)合治療單純皰疹病毒性角膜炎的總有效率優(yōu)于單純西醫(yī)治療，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=5.23,95% CI (3.51，7.80)，P<0.000 01](圖3)。

圖1 研究篩選流程Fig.1 Flow chart of literature screening

表1 納入研究的基本情況表

注：①為總有效率；②為治愈時(shí)間；③為復(fù)發(fā)率，即研究中未提及的。

圖2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)Fig.2 Quality evaluation of the included studies

圖3 中西醫(yī)結(jié)合治療HSK對比單一西醫(yī)治療HSK的總有效率Fig.3 Total effective rate of combination of Chinese and western medicine in treatment of HSK compared with single western medicine

2.2.2 復(fù)發(fā)率分析

納入的研究中有9 項(xiàng)研究對治療2～4個(gè)療程后，0.5～2年隨訪的復(fù)發(fā)率進(jìn)行了分析比較，異質(zhì)性檢驗(yàn)表明：研究間無異質(zhì)性(I2=0，P=0.93)，采用固定效應(yīng)模型。由Meta分析的結(jié)果可知：中西醫(yī)結(jié)合治療單皰性角膜炎的復(fù)發(fā)率要低于單獨(dú)使用西藥,差異具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.32，95% CI(0.22，0.45),P<0.000 01](圖4)。

圖4 中西醫(yī)結(jié)合治療HSK對比單一西醫(yī)治療HSK的復(fù)發(fā)率Fig.4 Recurrence rate of combination of Chinese and western medicine in treatment of HSK compared with single western medicine

2.2.3 平均治愈時(shí)間的比較分析

納入的研究中有8 項(xiàng)研究分別比較了治療組(實(shí)驗(yàn)組)和對照組的平均治愈時(shí)間，異質(zhì)性檢驗(yàn)表明：研究間有很高的異質(zhì)性(I2=92%，P<0.000 01)，進(jìn)一步進(jìn)行敏感性分析。排除異質(zhì)性大的研究[11]再做一次Meta分析，結(jié)果顯示：研究間具有中等異質(zhì)性(I2=43%，P<0.000 01)。但由于所排除的研究符合納入標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)量較高，因此，將平均治愈時(shí)間的Meta分析合并此項(xiàng)研究，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。由Meta分析的結(jié)果可知：采用中西醫(yī)結(jié)合治療單純皰疹病毒性角膜炎的治愈時(shí)間明顯小于采用單一使用西藥治療的治愈時(shí)間,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-5.40，95% CI(-6.41，-4.40)，P<0.000 01](圖5)。

2.3 發(fā)表偏倚分析

對納入以中西醫(yī)結(jié)合治療單純皰疹病毒性角膜炎的總有效率為結(jié)局指標(biāo)的進(jìn)行研究，以效應(yīng)量的標(biāo)準(zhǔn)誤作為縱坐標(biāo)，以各研究的效應(yīng)量OR的對數(shù)值作為橫坐標(biāo)繪制倒漏斗圖(圖6)，倒漏斗圖示左右有不對稱性，故提示有可能存在發(fā)表偏倚。

單純皰疹病毒性角膜炎簡稱單皰角膜炎，是致盲性角膜病最主要的原因。其臨床特點(diǎn)為反復(fù)發(fā)作，多次發(fā)作使角膜混濁逐次加重，最終可導(dǎo)致失明。HSK的治療目的是抑制病毒在角膜內(nèi)的復(fù)制，以減輕炎癥反應(yīng)引起的角膜損害。有研究發(fā)現(xiàn)病毒活化增殖導(dǎo)致 HSV 感染引起的免疫反應(yīng)是造成角膜組織損害的主要機(jī)制[2]。阿昔洛韋聯(lián)合局部激素治療HSK有良好療效,但由于其不能殺滅潛伏于三叉神經(jīng)節(jié)內(nèi)的病毒,故不能有效控制復(fù)發(fā)。中藥主要通過抑制或殺死HSV病毒，以達(dá)到治療HSK的目的，其機(jī)制一方面可能與直接滅活病毒或誘生干擾素,與減少或阻斷病毒mRNA的翻譯有關(guān)；另一方面還可以調(diào)整免疫系統(tǒng),增強(qiáng)免疫功能[23]。

圖5 中西醫(yī)結(jié)合治療HSK對比單一西醫(yī)治療HSK的平均治愈時(shí)間Fig.5 Mean cure time of combination of Chinese and western medicine in treatment of HSK compared with single western medicine

圖6 中西醫(yī)結(jié)合對比單一西醫(yī)治療HSK的漏斗圖分析Fig.6 Funnel plot analysis in combination of Chinese and western medicine in treatment of HSK compared with single western medicine

臨床治療常用中醫(yī)辨證論治、單方加減、西藥治療和中西醫(yī)結(jié)合治療等。由于近年來抗病毒西藥的療效不夠顯著，并且對復(fù)發(fā)型的單純皰疹病毒性角膜炎的療效較差，而中西醫(yī)結(jié)合治療HSK是將中醫(yī)辨證診治等與西醫(yī)基礎(chǔ)治療結(jié)合起來，結(jié)果顯示：中西醫(yī)結(jié)合治療單純皰疹病毒性角膜炎在提高總有效率、降低復(fù)發(fā)率及縮短平均治愈時(shí)間方面均優(yōu)于單獨(dú)使用西醫(yī)治療單純皰疹病毒性角膜炎[24]。臨床治療采用中西醫(yī)結(jié)合治療單純皰疹病毒性角膜炎不僅能在治療中抓住病機(jī)，還能在治療中依據(jù)中醫(yī)基礎(chǔ)理論的診療標(biāo)準(zhǔn)達(dá)到一人一方，同病不同藥，同藥不同量，最終做到個(gè)體化給藥，以實(shí)現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合治療單純皰疹病毒性角膜炎的成功。

本次研究是對有關(guān)中西醫(yī)結(jié)合治療單純皰疹病毒性角膜炎的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行分析，最終納入15項(xiàng)研究。對15項(xiàng)研究進(jìn)行總有效率Meta分析，得出的結(jié)果顯示：合并OR(95%CI)，發(fā)現(xiàn)數(shù)值具有一定的穩(wěn)定性、可靠性，揭示了使用中西醫(yī)結(jié)合治療單純皰疹病毒角膜炎的臨床總有效率優(yōu)于單純使用西藥療法。

同時(shí)，在對所納入的研究分別進(jìn)行臨床復(fù)發(fā)率和平均治愈時(shí)間的Meta分析，結(jié)果顯示：中西醫(yī)結(jié)合治療單純皰疹病毒性角膜炎能顯著降低單皰角膜炎的復(fù)發(fā)率和平均治療時(shí)間。因此，中西醫(yī)結(jié)合治療單純皰疹病毒性角膜炎具有臨床療效好、復(fù)發(fā)率低及平均治愈時(shí)間短的優(yōu)勢，在臨床實(shí)踐中具有非常大的潛力。

本次研究還是存在一定的局限性，表現(xiàn)為：1)系統(tǒng)評價(jià)的樣本量少，納入研究的文獻(xiàn)只有15篇，總例數(shù)1 521 例，實(shí)驗(yàn)組815 例，對照組706 例;2)納入的研究方法學(xué)質(zhì)量偏低，只有1篇文獻(xiàn)[13]明確實(shí)驗(yàn)采用單盲法，其他的研究均未對分配隱藏和盲法進(jìn)行報(bào)告，易導(dǎo)致發(fā)生偏倚和選擇偏倚的可能。以上各潛在的不良因素都會(huì)影響評價(jià)質(zhì)量。

對平均治愈時(shí)間進(jìn)行的Meta分析中，納入的15 篇研究中有8 項(xiàng)研究分別比較了治療組(實(shí)驗(yàn)組)和對照組的平均治愈時(shí)間，異質(zhì)性檢驗(yàn)表明研究間有很高的異質(zhì)性(I2=92%，P<0.000 01)，故進(jìn)行了敏感性分析，并排除了一項(xiàng)異質(zhì)性大的研究。然后對這6項(xiàng)研究進(jìn)行Meta分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)表明研究間有中等程度的異質(zhì)性(I2=43%，P<0.000 01)。由于敏感性分析排除的研究符合納入研究標(biāo)準(zhǔn)，并具有較高的質(zhì)量，最終合并此項(xiàng)異質(zhì)性大的研究，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

3 結(jié)論

綜上所述，中西醫(yī)結(jié)合治療單純皰疹病毒性角膜炎具有總有效率高，復(fù)發(fā)率低，平均治愈時(shí)間短的優(yōu)勢。本研究也表明：中西醫(yī)結(jié)合治療HSK能有效地改善單純皰疹病毒性角膜炎的癥狀，明顯提高總有效率和治愈率。中醫(yī)治療疾病發(fā)揮整體觀念，全面辯證調(diào)治，從多途徑、多靶點(diǎn)及綜合起效的特點(diǎn)，克服化學(xué)單一、阻斷和對抗治療的現(xiàn)象。

因此，在選擇治療HSK的藥物時(shí)，中西醫(yī)結(jié)合治療單純皰疹病毒性角膜炎的綜合療效優(yōu)于單純使用西藥治療，值得推薦使用。但是，因?yàn)楸狙芯窟€存在方法學(xué)質(zhì)量偏低等的局限性，仍需要更多高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。