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        2,2-二氟-1,3-丙二醇的制備方法及其在藥物合成中的應(yīng)用

        2019-04-09 08:30:30徐衛(wèi)國張建君
        浙江化工 2019年3期

        徐衛(wèi)國,張建君

        (浙江省化工研究院有限公司,浙江 杭州 310023)

        2,2-二氟-1,3-丙二醇分子式:C3H6F2O2,分子量:112,英文名為 2,2-difluoropropane-1,3-diol,CAS 號為 428-63-7,密度:1.334 g/cm3,熔點:51℃~52℃,沸點:251℃,結(jié)構(gòu)式如下:

        2,2-二氟-1,3-丙二醇是一種典型的脂肪族含氟化合物,可以合成一種新型的含氟醚類化合物用于制備鋰空氣電池的電解液,有效地增加了放電產(chǎn)物過氧化鋰(Li2O2)的溶解度,促進其溶劑化,并改善Li2O2與正極之間的接觸,使得電池性能得到有效提高[1]??梢灾苽湟环N含二氟基團的金屬銠的二磷配體化合物,作為二氧化碳氫化反應(yīng)的催化劑時,能夠克服現(xiàn)有技術(shù)中催化劑難以回收,催化二氧化碳加氫還原的速度慢、反應(yīng)時間長、催化效率低等問題[2]。也可應(yīng)用于涂料[3]、油墨[4]、聚合物[5-6]和農(nóng)藥[7]中。

        本文較為詳細地對2,2-二氟-1,3-丙二醇制備方法進行了介紹,特別介紹了2010年以來在藥物合成中的應(yīng)用情況,以期對科技工作者有所幫助。

        1 制備方法

        1.1 以二氟丙二酰氯為原料

        1956年,F(xiàn)ear等人[8]報道了一種以二氟丙二酰氯為原料制備2,2-二氟-1,3-丙二醇的制備方法 (scheme_1):將 CF2(COCl)2(12.2 g)溶 于35 mL乙醚中,慢慢加入4.3 g鋰鋁氫(LiAlH4)和35 mL乙醚的混合物,加畢回流反應(yīng)30 min,滴加35 mL水淬火還原反應(yīng)。將反應(yīng)液倒入250 mL硫酸(6 N),分液的水層用乙醚萃取48 h,合并的乙醚溶液經(jīng)干燥、過濾、脫溶,剩下的物料于120℃~125 ℃/16 mmHg升華, 得到 2,2-二氟-1,3-丙二醇 7.2 g,熔點51℃~52℃。

        Scheme_1

        1.2 以2-氟丙烯醇為原料

        1971年,Boguslavskaya等人[9]報道了一種以H2C:C (F)CH2OH 為原料制備 2,2-二氟-1,3-丙二醇的制備方法(scheme_2):H2C:C(F)CH2OH 進行氯氟化反應(yīng)生成ClCH2CF2CH2OH,然后與乙酸鉀進行酯化反應(yīng)生成HOCH2CF2CH2OAc,最后與甲醇進行酯交換反應(yīng)得到2,2-二氟-1,3-丙二醇。

        Scheme_2

        1.3 以 2,5-雙 (羥甲基)-1,4-二氧六環(huán)-2,5-二醇為原料

        2015年,韓國三星電子有限公司的Lee Dongjoon 等人[1]發(fā)明了一種 2,2-二氟-1,3-丙二醇的制備方法(scheme_3):第一步,在5當量吡啶下,2,5-雙(羥甲基)-1,4-二氧六環(huán)-2,5-二醇與4.1當量的乙酸酐反應(yīng)生成1,3-二乙酰氧基丙酮(CAS:6946-10-7)。 第二步,1,3-二乙酰氧基丙酮與3當量的氟化試劑DAST(二乙氨基三氟化硫)反應(yīng)生成 1,3-二乙酰氧基-2,2-二氟丙烷(CAS:33420-49-4)。 第三步,1,3-二乙酰氧基-2,2-二氟丙烷與甲醇鈉水解反應(yīng)制備2,2-二氟-1,3-丙二醇。

        Scheme_3

        1.4 以1,2-二氯-1,1-二氟乙烷為原料

        2017年,山東飛源新材料有限公司的魏坤等人[10]發(fā)明了一種2,2-二氟-1,3-丙二醇的制備方法(scheme_4):第一步,以四丁基溴化銨為催化劑,1,2-二氯-1,1-二氟乙烷與氫氧化鈉水溶液進行脫氯化氫反應(yīng)制備2-氯-1,1-二氟乙烯。第二步,在自由基聚合調(diào)節(jié)劑十二烷基硫醇、pH調(diào)節(jié)劑納米堿式碳酸鋅和自由基引發(fā)劑叔丁基過氧化物作用下,2-氯-1,1-二氟乙烯的四氯化碳溶液與甲醇進行調(diào)聚反應(yīng)制備3-氯-2,2-二氟丙醇。第三步,在高沸點的非質(zhì)子極性溶劑N,N-二甲基甲酰胺(DMF)下,3-氯-2,2-二氟丙醇與氫氧化鉀發(fā)生水解反應(yīng)制備2,2-二氟-1,3-丙二醇。

        Scheme_4

        2 在藥物合成中的應(yīng)用

        2018年,葛蘭素史克公司[11]公開了化合物1用于乙型肝炎病毒和/或丁型肝炎病毒抑制劑(scheme_5)。

        2018年,美國精密神經(jīng)科學(xué)公司Cadent Therapeutics[12]公開了雜環(huán)化合物2用于NMDA

        Scheme_5

        受體調(diào)節(jié)劑來治療精神分裂癥和重度抑郁癥(scheme_6)。

        Scheme_6

        2018年,瑞典阿斯利康制藥有限公司ASTRAZENECA AB[13]公開了取代的吡唑啉異喹啉化合物3用于NMDA受體調(diào)節(jié)劑來治療精神分裂癥和重度抑郁癥抗腫瘤藥(scheme_7)。

        Scheme_7

        2018年,美國FGH生物技術(shù)公司FGH BIOTECH INC、日本烏斯古吉莫托納里UESUGI MOTONARI和美國金凱德約翰KINCAID JOHN公司[14]聯(lián)合公開了二取代吡唑化合物4用于治療與SREBP途徑異?;罨嚓P(guān)的病癥,包括代謝紊亂,例如肥胖癥、癌癥、心血管疾病和非酒精性脂肪肝?。╯cheme_8)。

        Scheme_8

        2018年,瑞典阿斯利康制藥有限公司ASTRAZENECA AB[15]公開了四氫吡啶吲哚化合物5用于雌激素受體蛋白下游調(diào)節(jié)劑來預(yù)防增殖性疾病(scheme_9)。

        Scheme_9

        2017年,美國EPIZYME生物制藥公司[16]公開了胺取代的芳基或雜芳基化合物6用于抑制選自EHMT1和EHMT2的甲基轉(zhuǎn)移酶來治療鐮狀細胞貧血癥(scheme_10)。

        Scheme_10

        2017年,英國阿斯泰克斯治療有限公司和英國癌癥科技有限公司[17]公開了異吲哚啉酮化合物7用于MDM2-p53相互作用抑制劑(scheme_11)。

        Scheme_11

        2012年,德國拜爾醫(yī)藥股份有限公司[18]公開了取代 (雜芳基甲基)硫代乙內(nèi)酰脲化合物8用于治療前列腺癌(scheme_12)。

        Scheme_12

        2016年,瑞士羅氏制藥[19]公開了具有雌激素受體調(diào)節(jié)活性或功能的四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基化合物9用于MDM2-p53相互作用抑制劑治療介導(dǎo)或依賴于雌激素受體的疾病(scheme_13)。

        Scheme_13

        2016年,瑞士羅氏制藥[20]公開了具有BACE1抑制活性的化合物10用于治療和/或預(yù)防治療阿爾茨海默氏?。╯cheme_14)。

        Scheme_14

        2014年,美國Amgen Inc[21]公開了一類可用于調(diào)節(jié)β-分泌酶(BACE)活性的新化合物11,用于治療由BACE的生物活性引起的與A-β斑塊形成和沉積相關(guān)的病癥和/或病癥。此類BACE介導(dǎo)的病癥包括例如阿爾茨海默氏病、認知缺陷、認知障礙、精神分裂癥和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥(scheme_15)。

        Scheme_15

        2013年,美國默克公司和美國布魯貝克杰森[22]公開了作為JAK抑制劑化合物12用于治療JAK介導(dǎo)的疾病,例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、COPD 和癌癥(scheme_16)。

        Scheme_16

        2012年,武田 品工 株式會社[23]公開了一種具有δ-5-去飽和酶抑制活性的化合物13用于預(yù)防/治療諸如動脈硬化,糖尿病和肥胖癥的病癥,并且具有優(yōu)異的功效(scheme_17)。

        2012年,美國OSI制藥有限責任公司[24]公開了大環(huán)膦酸酯化合物14用于FAK抑制劑治療侵襲性腫瘤(scheme_18)。

        Scheme_17

        Scheme_18

        2011年,德國伯林格因格爾海姆[25]公開了抑制RSK的新化合物15用于治療RSK2調(diào)節(jié)的病癥(scheme_19)。

        Scheme_19

        2011年,美國依南塔制藥有限公司[26]公開了能抑制絲氨酸蛋白酶活性,特別是丙型肝炎病毒(HCV)NS3-NS4A蛋白酶的活性化合物16。該化合物會干擾丙型肝炎病毒的生命周期,也可用作抗病毒劑(scheme_20)。

        Scheme_20

        3 展望

        2010年以來,世界各大制藥公司紛紛開展了以2,2-二氟-1,3-丙二醇為原料合成新含氟藥物的研發(fā)工作,這些藥物具有藥效突出、應(yīng)用面廣的優(yōu)異特點,有望成為未來新一代的含氟藥物,為人類的健康帶來不可估量的福音。因此,及時開發(fā)一種有工業(yè)化價值的制備2,2-二氟-1,3-丙二醇的方法,具有十分積極的意義。

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