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        鹽酸普拉克索中間體(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑合成的工藝改進

        2019-04-09 09:29:56王悅偉
        天津化工 2019年2期
        關鍵詞:工業(yè)化生產普拉克噻唑

        王悅偉

        (天津藥物研究院藥業(yè)有限責任公司,天津300301)

        鹽酸普拉克索[1,2],化學名是(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑二鹽酸鹽一水合物,分子式C10H17N3S·2HCl·H2O,商品名森福羅。普拉克索是一種多巴胺促效藥,為新一代非麥角類選擇性多巴胺D2和D3受體激動劑,它可有效改善早期和晚期帕金森疾病患者的運動狀況,同時緩解伴發(fā)的抑郁癥,保護神經、延緩疾病進展[3]。鹽酸普樂克索公式路線如圖1。其中,(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑是制備鹽酸普拉克索的重要中間體,目前國內外對其合成方法均有研究[4],傳統(tǒng)的工藝采用L-酒石酸為拆分劑[5,6],丙酮為溶劑,而且丙酮耗用量非常巨大,需要精制兩次以上,收率為20%,造成成本較高,而且污染較大,一直制約著工業(yè)化生產。

        為解決這一問題,實現(xiàn)產品的工業(yè)化,通過實驗發(fā)現(xiàn),考察水作為溶劑的工藝要求,旨在提高收率,降低成本,實現(xiàn)環(huán)保綠色無污染,使工業(yè)化生產成為可能。為此,我們通過平行實驗具體考察了反應過程中溶劑水的用量,析晶溫度,析晶時間等因素,試圖尋找到最佳的合成工藝條件,為大規(guī)模工業(yè)化生產提供指導依據(jù)。

        圖1 鹽酸普拉克索合成路線圖

        1 主要試劑與儀器

        1.1 主要試劑

        L-(+)酒石酸(純度≥99%);混旋2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑(工業(yè)品,純度≥98%);氫氧化鈉(工業(yè)品,純度≥99%);去離子水(自制,純度≥99%)。以上試劑除純水由自制外,其他試劑均由由天津市亨必達化學合成物有限公司提供。

        1.2 主要分析儀器

        熔點用MeI-TEMP熔點儀,HPLC純度用LC-3000(等度)液相色譜儀,IR檢測用Nicolet Impact 410型紅外光譜儀(KBr壓片),1H-NMR檢測用Brucker ACF-300型核磁共振儀。

        2 實驗過程

        (S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑的合成。將50g混旋2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑加入500mL水中,攪拌下慢慢加熱至75℃;控溫80℃以下,慢慢加入L-(+)酒石酸40g,反應液慢慢變澄清,升溫至回流,回流1h,慢慢降溫至40℃,大量結晶析出,攪拌保溫6h,過濾得到白色結晶產物(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑L-(+)酒石酸鹽50g。將(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑L-(+)酒石酸鹽,加入1000mL水中,室溫25℃攪拌溶清,控溫25℃慢慢滴加25%氫氧化鈉水溶液,調節(jié)pH至12,析出大量固體,室溫25℃攪拌3h,過濾,60℃真空干燥8h,得到白色固體產品(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑30g,收率60%。

        HPLC檢測其含量為99%,mp:221-223℃(文獻值[7]mp:225.2-226.4℃),[α]D20-94.4(c 1.0,甲醇)(文獻值[8][α]D20-94.2),IR(KBr,cm-1)ν:3354,3267,3100,2912,2834,1635,1576,1534,1361,1 099,871;1H-NMR(D2O):δ3.12(s,1H),2.72-2.70(m,1H),2.46-2.44(m,2H),2.30-2.27(m,1H),1.84-1.82(m,1H),1.57-1.56(m,1H)。具體合成路線見圖2。

        圖2 (S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑合成路線圖

        3 結果與討論

        為進一步考察反應過程中,各工藝參數(shù)對反應結果的影響,我們設計了一系列的單因素實驗,具體考察了溶劑水使用量,反應溫度,析晶時間等因素。

        3.1 溶劑水使用量的影響

        通過實驗發(fā)現(xiàn),在一定范圍內,拆分物含量隨著水用量的增加而提高,收率反而會有一定程度的降低,造成該現(xiàn)象的原因是,拆分物(S)異構體在水中相對溶解度小,(R)異構體溶解度相對較大,故而(S)異構體先析出來,拆分物純度HPLC、收率和水體積V之間的關系如圖3所示。

        3.2 析晶溫度的影響

        在析晶溫度由60℃逐漸降低到20℃的過程中,拆分物含量隨著反應溫度的降低而降低。但是隨著溫度的慢慢降低,收率會逐漸升高如圖4所示。

        圖3 HPLC、收率與水體積V的關系圖

        圖4 HPLC、收率-析晶溫度關系圖

        3.3 析晶時間的影響

        當水用量為5V,析晶溫度為40℃時,析晶時間與產物HPLC、收率關系,當析晶時間過短,收率太低,當析晶時間過長,收率會提高,但是HPLC含量會降低,如圖5所示。

        圖5 HPLC、收率與析晶時間的關系圖

        4 結論

        根據(jù)上述實驗結果和分析,可知將混旋2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑加入水中,攪拌下慢慢加熱至75℃;控溫80℃以下,慢慢加入L-(+)酒石酸,反應液慢慢變澄清,升溫至回流,回流1h,慢慢降溫至40℃,大量結晶析出,攪拌保溫6h,過濾得到白色結晶產物(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑L-(+)酒石酸鹽。將(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑L-(+)酒石酸鹽,加入1000mL水中,室溫25℃攪拌溶清,控溫25℃慢慢滴加25%氫氧化鈉水溶液,調節(jié)pH至12,析出大量固體,室溫25℃攪拌3h,過濾,60℃真空干燥8h,得到白色固體產品(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑,收率60%。該工藝流程及參數(shù)適于大規(guī)模工業(yè)化生產,為下一合成步驟以及成品鹽酸普拉克索的生產提供了有力保障。

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