苗小麗 王安珍 謝雯 關(guān)建軍 田仰華○☆

雙相障礙（bipolar disorder,BD）是一種常見的心境障礙，其發(fā)病機(jī)制目前尚不十分清楚。有研究提示BD可能與大腦半球功能不對稱性出現(xiàn)異常有關(guān)，這種半球不對稱性可表現(xiàn)為情緒、語言功能等多個方面[1]。臨床和神經(jīng)影像學(xué)研究結(jié)果均顯示BD患者注意功能網(wǎng)絡(luò)受損[1-3]，而不同注意網(wǎng)絡(luò)由不同半球及腦區(qū)控制，包括額葉、顳葉、頂葉等[4]。因此進(jìn)一步研究BD左右大腦半球注意網(wǎng)絡(luò)不對稱性的特征對探討其發(fā)病機(jī)制具有重要意義。偏側(cè)化注意網(wǎng)絡(luò)測試（the lateralized attention network test,LANT）可分別測量左、右大腦半球的各注意網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)[5]，本研究擬使用LANT探討B(tài)D抑郁發(fā)作患者的注意網(wǎng)絡(luò)偏側(cè)化是否受損。

1 對象與方法

1.1研究對象來自2017年9月至2018年7月在安徽省精神衛(wèi)生中心住院治療的BD抑郁發(fā)作患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)2名精神?？漆t(yī)生診斷，符合《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊第5版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,5th Edition,DSM-5）雙相Ⅰ型或Ⅱ型障礙抑郁發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)；②右利手。排除標(biāo)準(zhǔn)：①3個月內(nèi)使用電休克治療；②合并其他精神疾病或嚴(yán)重軀體疾病者；③有視力或聽力障礙無法配合測試者。共納入患者28例。

對照組為2017年9月至2018年7月在社會招募的健康志愿者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①無神經(jīng)精神疾病史及家族史；②右利手；③與患者性別、年齡、受教育年限相匹配。排除標(biāo)準(zhǔn)同患者組。共招募對照40名。

本研究經(jīng)安徽省精神衛(wèi)生中心倫理委員會批準(zhǔn)。患者組和對照組被試均簽署知情同意書。

1.2資料收集與量表評估被試入組后收集一般資料，包括年齡、性別、受教育程度、左/右利手、神經(jīng)精神疾病史及家族史等。LANT測試前均予以簡易智力狀況檢查量表（mini-mental state examination,MMSE）、漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale,HAMA）、漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale,HAMD）評估。

1.3 LANT測試采用LANT評估所有被試注意網(wǎng)絡(luò)偏側(cè)化情況。該測試通過E-prime程序編制，在戴爾筆記本電腦中呈現(xiàn)。LANT試次中，5個豎行排列的箭頭會隨機(jī)呈現(xiàn)在注視點(diǎn)“+”兩側(cè)的矩形框內(nèi)，箭頭僅以上下兩種方向呈現(xiàn)，且上下兩側(cè)的4個箭頭方向一直保持一致 （均為向上或向下），中間箭頭（靶箭頭）與上下箭頭一致或不一致，被試只需判斷靶箭頭的上下方向；每次箭頭出現(xiàn)前，會有不同類型的提示線索 （黑色方框閃成白色）。根據(jù)靶箭頭與上下側(cè)箭頭是否一致分為2種類型：①方向一致（5個箭頭方向一致）；②不一致（靶箭頭和上下箭頭方向不一致）。線索分為4種類型：①無線索（左右兩側(cè)黑色方框無變化）；②雙線索（左右兩側(cè)黑色方框均閃成白色）；③有效線索 （一側(cè)黑色方框閃成白色且靶箭頭也將出現(xiàn)在該側(cè)的方框內(nèi)）；④無效線索（一側(cè)黑色方框閃成白色但靶箭頭出現(xiàn)在對側(cè)方框內(nèi)）。每試次具體過程（見圖1）如下：首先電腦屏幕中央出現(xiàn)注視點(diǎn)“+”和兩邊黑色矩形框，呈現(xiàn)400～1600 ms不等；然后出現(xiàn)線索提示，呈現(xiàn)100 ms；屏幕中央再次出現(xiàn)注視點(diǎn)“+”和兩側(cè)黑色矩形框，呈現(xiàn)800 ms；然后靶箭頭會隨機(jī)出現(xiàn)在一側(cè)矩形框內(nèi)，呈現(xiàn)500 ms，要求被試又快又準(zhǔn)地判斷靶箭頭的方向，靶箭頭向上按鼠標(biāo)左鍵，向下按鼠標(biāo)右鍵，電腦程序記錄被試的反應(yīng)時間和正確情況，反應(yīng)時間超過1700 ms記為無反應(yīng)；最后屏幕上再次出現(xiàn)注視點(diǎn)“+”及兩側(cè)黑色方框，呈現(xiàn)持續(xù)2000～12000 ms不等。本實(shí)驗(yàn)共進(jìn)行318試次，包括30次練習(xí)和288次正式實(shí)驗(yàn)。共分為4段進(jìn)行，每段72次判斷，約6 min，完成一段后可以短暫休息，休息后按任意鍵開始實(shí)驗(yàn)。

圖1LANT實(shí)驗(yàn)試次示意圖

1.4不同注意網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)的計(jì)算方法根據(jù)文獻(xiàn)研究[6]，注意網(wǎng)絡(luò)可分為定向、執(zhí)行控制和警覺網(wǎng)絡(luò)，均可通過反應(yīng)時間 （reaction time,RT）或錯誤率（error rate,ER）反映其效應(yīng)，其中定向和警覺網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)的數(shù)值越高則效應(yīng)越強(qiáng)，執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)的數(shù)值越高則效應(yīng)越弱。3種效應(yīng)分為左右兩側(cè)，其中左側(cè)效應(yīng)反映左側(cè)大腦半球功能 （箭頭在右側(cè)視野的情況），右側(cè)效應(yīng)反映右側(cè)大腦半球功能（箭頭在左側(cè)視野的情況）。根據(jù)RT計(jì)算各注意網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)：定向網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)=RT雙線索-RT有效線索；執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)=RT箭頭方向不一致-RT箭頭方向一致；警覺網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)=RT無線索-RT雙線索。 ER=（總次數(shù)-正確次數(shù)）/總次數(shù)，根據(jù)ER計(jì)算各注意網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)：定向網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)=ER雙線索-ER有效線索；執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)=ER箭頭方向不一致-ER箭頭方向一致； 警覺網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)=ER無線索-ER雙線索。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對于反應(yīng)時，采用重復(fù)測量方差分析（組間因素為分組，組內(nèi)因素為大腦半球）2組間各個注意網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)在左右半球不對稱性是否存在不同 （交互作用），并將性別作為協(xié)變量進(jìn)行控制。交互作用達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時，采用配對t檢驗(yàn)分別在兩組內(nèi)進(jìn)行左右半球的比較。對于錯誤率，由于屬于非正態(tài)分布，計(jì)算左右大腦半球各注意網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)的差值（左-右），采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)比較兩組間左右半球差值。對偏側(cè)化有組間差異的注意網(wǎng)絡(luò)，采用Spearman相關(guān)分析患者左右側(cè)效應(yīng)差值（左-右）與臨床癥狀（HAMA、HAMD及其各因子評分）間的相關(guān)性。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1一般資料與量表評分患者組和對照組的性別（χ2=1.58，P=0.21）、年齡（t=1.12，P=0.27）、受教育年限（t=0.39，P=0.70）及 MMSE 得分（t=1.48，P=0.15）等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組HAMD（t=15.13，P＜0.01）、HAMA（t=12.56，P＜0.01）得分差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

2.2各注意網(wǎng)絡(luò)在雙側(cè)大腦半球反應(yīng)時

2.2.1定向網(wǎng)絡(luò) 重復(fù)測量方差分析顯示，分組（F=2.27，P=0.14）、左右半球（F=2.17，P=0.15）的主效應(yīng)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分組和左右半球的交互效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=4.67,P=0.03）。組內(nèi)比較，對照組左半球定向網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)大于右半球，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-4.47，P＜0.01）；而患者組雙側(cè)半球差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-0.21,P=0.84）。見表2。

2.2.2執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò) 重復(fù)測量方差分析顯示，分組（F=2.41，P=0.13）、左右半球（F＜0.01，P=0.95）的主效應(yīng)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分組和左右半球的交互效應(yīng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=3.47，P=0.07）。見表2。

2.2.3警覺網(wǎng)絡(luò) 重復(fù)測量方差分析顯示，分組（F=3.43,P=0.07）、左右半球（F=0.08,P=0.77）的主效應(yīng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分組和左右半球的交互效應(yīng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=1.57,P=0.21）。見表2。

2.3各注意網(wǎng)絡(luò)在雙側(cè)大腦半球錯誤率秩和檢驗(yàn)顯示，患者組和對照組的定向網(wǎng)絡(luò)（Z=-0.15，P=0.88）、執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)（Z=-1.42，P=0.16）、警覺網(wǎng)絡(luò)（Z=-0.14，P=0.89）左右半球錯誤率差值的組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

2.4相關(guān)性分析患者組的HAMD總分（r=-0.17）及焦慮/軀體化（r=-0.24）、體重（r=-0.04）、認(rèn)識障礙（r=-0.11）、日夜變化（r=0.24）、阻滯（r=-0.13）、睡眠障礙（r=-0.12）、絕望感（r=-0.17）等各因子分?jǐn)?shù)與定向網(wǎng)絡(luò)偏側(cè)化相關(guān)性均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （均P＞0.05）。 患者組的 HAMA 總分（r=-0.25）及軀體性焦慮（r=-0.18）、精神性焦慮（r=-0.21））等各因子分?jǐn)?shù)與定向網(wǎng)絡(luò)偏側(cè)化相關(guān)性均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

3 討論

大量研究提示大腦半球功能不對稱性異常與BD發(fā)病密切相關(guān)。電生理研究指出BD患者存在情緒加工偏側(cè)化的異常，BD抑郁相患者左半球優(yōu)勢減弱，而BD躁狂相患者的左半球優(yōu)勢增強(qiáng)[7]。影像學(xué)研究也報道BD患者語言的左半球優(yōu)勢減弱[8]。本研究采用LANT探索BD患者大腦半球不對稱性，結(jié)果表明，與正常對照相比，BD患者定向網(wǎng)絡(luò)的左半球優(yōu)勢存在障礙，執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)、警覺網(wǎng)絡(luò)的半球偏側(cè)化無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表1患者組與對照組的一般資料與量表評分

表2患者組和對照組左右半球各個注意網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)RT

表3患者組和對照組左右半球各個注意網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)ER

定向功能指從接收的感覺信息中選擇目標(biāo)信息的能力，主要與背側(cè)額頂網(wǎng)絡(luò)有關(guān)，包括額葉眼動區(qū)、雙側(cè)頂內(nèi)溝等[9]。既往關(guān)于正常被試的研究顯示定向網(wǎng)絡(luò)存在左半球優(yōu)勢效應(yīng)，如DEANNA[5]等采用LANT研究結(jié)果提示左半球定向網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)優(yōu)于右半球，F(xiàn)AN等[9]對正常被試執(zhí)行注意網(wǎng)絡(luò)測試（attention network test,ANT）任務(wù)時進(jìn)行的磁共振掃描，結(jié)果也發(fā)現(xiàn)定向網(wǎng)絡(luò)主要激活左半球。本研究中正常對照的左半球定向網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)大于右半球，也體現(xiàn)了定向網(wǎng)絡(luò)的左半球優(yōu)勢效應(yīng)。KINSBOURNE[10]提出的注意偏倚（attention bias）理論可以解釋這一現(xiàn)象：即大腦半球參與對側(cè)視野注意分配，而左半球?qū)τ覀?cè)視野的注意分配多于右半球?qū)ψ髠?cè)視野的注意分配。

更重要的是本研究發(fā)現(xiàn)BD患者定向網(wǎng)絡(luò)的反應(yīng)時間在左右半球間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示BD患者定向網(wǎng)絡(luò)的左半球優(yōu)勢消失，這可能與其左半球功能障礙有關(guān)。腦電圖研究發(fā)現(xiàn)BD患者抑郁發(fā)作時左側(cè)額葉功能減退[11]；影像學(xué)研究結(jié)果也顯示BD抑郁相患者的定向網(wǎng)絡(luò)相關(guān)腦區(qū) （左側(cè)頂葉）功能連接受損[12]，左側(cè)背側(cè)前額葉活性下降[13]。這些研究結(jié)果支持BD左半球功能障礙導(dǎo)致其定向網(wǎng)絡(luò)左半球優(yōu)勢消失的觀點(diǎn)。然而，有研究使用視空間點(diǎn)計(jì)數(shù)任務(wù)發(fā)現(xiàn)，正常被試表現(xiàn)出右半球優(yōu)勢，而BD患者的右半球優(yōu)勢消失[14]。影像學(xué)研究也報道BD患者的視空間障礙與其右側(cè)額頂葉功能下降有關(guān)[15]。這些研究結(jié)果不同可能與實(shí)驗(yàn)范式的差異、樣本量、BD患者臨床時相及性別比、年齡、注意負(fù)荷等不同有關(guān)。如有研究采用視空間點(diǎn)計(jì)數(shù)和線等分任務(wù)[15]，在測量定向功能時，同時需要被試抑制另外一側(cè)視野的干擾，其中可能涉及執(zhí)行控制的加工而導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)結(jié)果有偏倚。但LANT使用完全可靠的線索，以實(shí)現(xiàn)定向和執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)的最大可分離性，使結(jié)果更為可靠。另外，部分研究納入的BD患者包括躁狂、輕躁狂或混合發(fā)作患者[15]，未進(jìn)行分組比較也會使結(jié)果有所不同。

執(zhí)行控制是進(jìn)行協(xié)調(diào)控制和解決反應(yīng)沖突的能力，主要與前扣帶回和前額葉功能有關(guān)[4]。既往已有行為學(xué)研究發(fā)現(xiàn)正常被試的執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)存在右半球優(yōu)勢[16]，影像學(xué)研究也表明執(zhí)行控制功能主要與右前額葉和右前扣帶回有關(guān)[17]。與此一致的是本研究結(jié)果中對照組執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)呈現(xiàn)出右半球優(yōu)勢，而患者組執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)右半球優(yōu)勢可能消失，但結(jié)果并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（交互效應(yīng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）。這可能與研究樣本量不足有關(guān)，后期需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。警覺是指維持準(zhǔn)備狀態(tài)以進(jìn)行信息輸入，與前額葉、頂葉和丘腦的激活有關(guān)[4]。本研究結(jié)果顯示對照組和BD患者左右半球間警覺網(wǎng)絡(luò)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示兩組被試警覺網(wǎng)絡(luò)在雙側(cè)大腦半球無明顯的偏側(cè)化效應(yīng)。既往也有行為學(xué)研究分別使用LANT和視覺搜索任務(wù)，均未發(fā)現(xiàn)警覺網(wǎng)絡(luò)的半球偏側(cè)化效應(yīng)[17]。

本研究采用LANT從行為學(xué)上考察BD患者3個注意網(wǎng)絡(luò)的大腦功能偏側(cè)化，為研究心境障礙和注意偏側(cè)化的關(guān)系提供了可測量的指標(biāo)。同時，本研究也更進(jìn)一步揭示BD患者的注意網(wǎng)絡(luò)偏側(cè)化障礙，對了解BD的發(fā)生機(jī)制具有一定臨床意義。

本研究尚存在不足之處：首先樣本量不足，后續(xù)將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，提高結(jié)果穩(wěn)定性；其次，本研究納入的患者大部分為藥物治療后，研究結(jié)果無法排除藥物的影響，后續(xù)將納入未治療的患者進(jìn)行驗(yàn)證性研究；最后，本研究中所有BD患者均為抑郁狀態(tài)，無法確定雙側(cè)半球定向網(wǎng)絡(luò)偏側(cè)化改變是抑郁狀態(tài)相關(guān)，還是BD患者的內(nèi)表型，將來可進(jìn)一步對無癥狀的穩(wěn)定期BD患者進(jìn)行驗(yàn)證。