張德綢，葛建華，白 雪，董 麗

（西南醫(yī)科大學(xué)：1附屬中醫(yī)醫(yī)院心腦內(nèi)科；2附屬醫(yī)院骨與關(guān)節(jié)外科，四川瀘州 646000）

缺血性腦小血管?。╥schemic cerebral small vessel disease，ICSVD)是目前導(dǎo)致VCI重要危險(xiǎn)因素[1.2]，這類患者神經(jīng)功能缺損癥狀一般較輕，但患者會逐漸造成認(rèn)知功能減退、日常生活能力及執(zhí)行能力隨年齡增加而逐漸下降[3]，逐步發(fā)展具有臨床癥狀的VCI，如不積極干預(yù)隨時(shí)間推移最終可發(fā)展為血管性癡呆(vascular dementia,VD)，目前國際卒中大會再次提出“小血管大問題”論點(diǎn)，因此ICSVD 也成為腦血管病研究重點(diǎn)之一。本研究主要對2016 年1 月～2018 年12 月本院心腦病科（腦病組）收治ICSVD 合并VCI 完整病例，隨機(jī)分組后給與尼莫地平及中藥復(fù)方制劑蛭龍活血通瘀膠囊治療干預(yù)治療，探討蛭龍活血通瘀膠囊對ICSVD合并VCI日常生活能力及CRP、HCY指標(biāo)的影響，為進(jìn)一步研究蛭龍活血通瘀膠囊對神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用提供臨床依據(jù)。具體報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 入組條件

納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷符合《中國腦小血管病專家共識》標(biāo)準(zhǔn)[4]；②年齡45～80歲；③頭顱MRI 顯示血管源性腦白質(zhì)高信號患者（Fazekas 評分≥2 分）且腔隙病灶≥2 個(gè)；④患者有認(rèn)知功能障礙(記憶和/或其他認(rèn)知領(lǐng)域異常至少持續(xù)3個(gè)月)，經(jīng)ADL、HIS、MoCA 評分篩查診斷為VCI。MoCA 評分＜25 分（教育年限≤12 年）或者評分＜26 分（教育年限＞12 年）且評分≥17 分；HIS ≥7 分。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①6個(gè)月內(nèi)新發(fā)大面積腦梗死或者顱內(nèi)出血疾病的患者；②合并皮層區(qū)腦梗死或腦出血、腦積水和其他非血管源性的腦白質(zhì)病變；③患有可能導(dǎo)致認(rèn)知障礙的系統(tǒng)性疾?。ㄈ绺文I功能不全、內(nèi)分泌疾病、維生素缺乏、系統(tǒng)性自身免疫病等）；④既往有癡呆病史；⑤家屬不同意或患者不配合無法入組者。

本研究通過本院倫理審查委員會并授權(quán)，患者自愿入組并簽署相關(guān)知情同意書等。

1.1.2 一般情況及分組

2016 年1 月到2018 年12 月共收集ICSVD 合并VCI 患者60例，男39例，女21例，年齡45～80歲。將其分為A組30例(尼莫地平組)和B組30例(蛭龍活血通瘀膠囊) 。兩組患者間性別、年齡、疾病史、ADL、MoCA 評分等基數(shù)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表1、2。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組患者入院評分及血生化指標(biāo)基線比較

1.2 方法

所有病例均視入院時(shí)情況及合并癥等給予相應(yīng)藥物治療，如：抗血小板聚集、穩(wěn)定斑塊、降壓、降糖等基礎(chǔ)治療；A 組給予尼莫地平緩釋片(國藥準(zhǔn)字H20066423，江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，藥品規(guī)格:60 mg)，2次/d，60 mg/次；B組給予蛭龍活血通瘀膠囊[專利號：200810147774.1；川瀘藥制(2003)第0067號]，西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院，藥品規(guī)格:0.4 g，3次/d，1.2 g/次。兩組患者均治療18個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 ADL、HIS、MoCA評分[5-7]

根據(jù)ADL、HIS、MoCA 評分標(biāo)準(zhǔn)治療前評分，治療后1、6、12、18月分別進(jìn)行ADL、MoCA評分。

1.3.2 HCY和CRP含量測定所有病例治療后1、6、12、18月分別抽取靜脈血5 mL，分離血清后-20 ℃保存待測，集中水解酶循環(huán)酶法測量HCY 含量(羅氏全自動生化儀)、免疫透射比濁法測定CRP 的含量（儀器為AROSET 型生化分析儀）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 22.0 軟件完成。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，所得數(shù)據(jù)先行正態(tài)分布和方差齊性檢驗(yàn)，條件滿足后進(jìn)行重復(fù)測量的方差分析，并用Bonferroni 校正檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

本組60例患者均接受本試驗(yàn)全程治療，治療期間無藥物過敏、腹痛、腹瀉等不適癥狀，血常規(guī)及其他生化指標(biāo)未見明顯異常波動，合并有高血壓、冠心病、糖尿病者均控制平穩(wěn)（A 組1例患者墜落傷致死出組、1例隨訪丟失出組，B組1例隨訪丟失出組）。

2.2 ADL、MoCA評分

治療前、治療后1 月兩組間ADL、MoCA 評分無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后6、12、18 月兩組間ADL評分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療后6、12月兩組間MoCA 評分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），隨治療時(shí)間延長兩組評分均明顯升高，且B 組高于A組，見表3、4。

表3 A組與B組治療后ADL評分比較（±s）

表3 A組與B組治療后ADL評分比較（±s）

表4 A組與B組治療后MoCA評分比較（±s）

表4 A組與B組治療后MoCA評分比較（±s）

2.3 CRP、HCY含量

治療前兩組CRP、HCY 水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組CRP、HCY水平均降低，且B組均低于A 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表5、6。

表5 A組與B組各時(shí)段CRP含量的變化(mg/L)(±s)

表5 A組與B組各時(shí)段CRP含量的變化(mg/L)(±s)

表6 A組與B組各時(shí)段HCY含量的變化(μmol/L)(±s)

表6 A組與B組各時(shí)段HCY含量的變化(μmol/L)(±s)

3 討論

臨床上ICSVD 是指顱內(nèi)小動脈及微動脈（直徑40～200 μm）、毛細(xì)血管及小靜脈的各種病變所致的臨床、認(rèn)知、影像學(xué)及病理表現(xiàn)的綜合征，因這些小血管位于腦循環(huán)較終末端部位，側(cè)支循環(huán)極少，故易發(fā)生缺血性損害，逐漸發(fā)展呈不可逆轉(zhuǎn)致腦缺血損害加重，最終導(dǎo)致認(rèn)知功能下降甚至癡呆[8]。有研究證實(shí)：ICSVD可致額葉-皮質(zhì)下環(huán)路、海馬-顳葉內(nèi)側(cè)-皮質(zhì)下功能通路、皮質(zhì)下膽堿能傳遞纖維損害，導(dǎo)致執(zhí)行、記憶、空間等認(rèn)知功能障礙[9～10]，即臨床VCI階段。

ICSVD患者認(rèn)知功能損害主要表現(xiàn)為視空間及執(zhí)行功能、記憶、語言、計(jì)算4 個(gè)認(rèn)知域損害，且高齡、吸煙史、飲酒史、糖尿病、高脂血癥及高CRP、HCY 是ICSVD 患者發(fā)生認(rèn)知功能損害的重要危險(xiǎn)因素［11］。有研究提示炎性反應(yīng)可能是缺血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]，可能進(jìn)一步加重缺血性腦損傷。血液中高HCY 可致體內(nèi)膠原蛋白及彈性蛋白增加加速動脈粥樣硬化，同時(shí)刺激炎性因子釋放及直接對神經(jīng)元毒性作用等導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡[13]，是ICSVD 獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。高CRP參與患者視空間、計(jì)算力、抽象能力及執(zhí)行功能等認(rèn)知能力的損傷；而高HCY 水平可以影響患者的語言表達(dá)能力與執(zhí)行能力。

尼莫地平治療ICSVD合并VCI可能的作用機(jī)制有[14-16]：①作為二氫吡啶類鈣離子通道阻滯藥，可抑制血管平滑肌細(xì)胞鈣離子內(nèi)流，從而舒張血管，補(bǔ)充腦組織局部血供，改善腦灌注，減輕腦血管損傷；②能夠預(yù)防神經(jīng)細(xì)胞鈣離子超載，達(dá)到阻斷神經(jīng)細(xì)胞死亡“共同通道”，發(fā)揮神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用，臨床可預(yù)防及延緩腦血管病患者認(rèn)知功能損害。

蛭龍活血通瘀膠囊由黃芪、水蛭、地龍、大血藤、桂枝等藥組成。實(shí)驗(yàn)觀察到蛭龍活血通瘀膠囊對大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷有保護(hù)作用，其保護(hù)機(jī)制與抑制炎性反應(yīng)有關(guān)[17]。本研究結(jié)果提示蛭龍活血通瘀膠囊治療腦小血管病認(rèn)知功能障礙患者不僅能夠降低血清CRP與HCY水平，且可明顯提高患者ADL、MoCA評分，和尼莫地平組比較療效更佳，說明蛭龍活血通瘀膠囊能抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)、減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡，達(dá)到改善患者認(rèn)知功能，可能機(jī)制如下[18-23]：①可明顯提高腦細(xì)胞Bcl-2 表達(dá)，抑制Caspase-3 觸發(fā)的凋亡聯(lián)級反應(yīng)，抑制氧化應(yīng)激，減少血管性癡呆大鼠海馬區(qū)神經(jīng)元損傷及凋亡；②可通過提高機(jī)體血清IL-10、NOS含量，減輕炎癥反應(yīng)、擴(kuò)張血管、微循環(huán)血供增加從而減少細(xì)胞凋亡、保護(hù)腦細(xì)胞，改善缺血性大鼠神經(jīng)功能缺損癥狀；③降低血清IL-6、TNF-α、HCY及CRP含量，調(diào)節(jié)VEGF水平，進(jìn)一步改善腦組織缺血、缺氧，減輕炎癥反應(yīng)，起到抗炎、抗動脈粥樣硬化和免疫調(diào)節(jié)作用。

機(jī)體高水平CRP、HCY 可加速ICSVD 發(fā)展致VCI。本研究結(jié)果顯示純中藥制劑“蛭龍活血通瘀膠囊”治療ICSVD合并VCI患者較尼莫地平療效更佳，能降低CRP、HCY水平，提高ADL、MoCA評分，顯著改善患者認(rèn)知功能，起到腦保護(hù)作用。

4 結(jié)論

蛭龍活血通瘀膠囊通過降低機(jī)體CRP、HCY 表達(dá)，改善MoCA 水平，提高ADL 評分，對缺血性腦細(xì)胞有一定的保護(hù)作用，改善ICSVD 致VCI 的患者生活自理能力提高，記憶、認(rèn)知、計(jì)算及注意力明顯改善。